用于mrna递送的可电离脂质、脂质纳米颗粒和其制备方法-凯发k8娱乐

本发明通常涉及可电离脂质、脂质纳米颗粒以及制造和使用可电离脂质、脂质纳米颗粒的方法。

背景技术：

1、生物活性物质靶向递送领域的主要挑战之一是它们的不稳定性和低的细胞穿透潜力，以及它们对酶降解的易感性。这给利用核酸分子、特别是rna分子的疗法的开发带来了挑战。

2、在这方面，基于脂质的纳米颗粒组合物，例如dna/阳离子脂质体复合物(lipoplexes)和脂质体，已被用作生物活性物质的包装载体，以允许运输到细胞和/或细胞内隔室中。这些基于脂质的纳米颗粒组合物通常包括不同脂质的混合物，例如可电离脂质、辅助脂质、结构脂质(例如固醇或胆固醇)和脂质偶联物。

3、新兴的临床疗法，特别是基于核酸的疫苗，需要药物递送系统，诸如脂质纳米颗粒，其可以包封和递送各种货物(cargo)分子。因此，需要开发新的脂质和/或纳米颗粒以更好地提供治疗。

技术实现思路

0、发明概述

1、在一个实施方案中，提供了包含至少一种根据式(i)的可电离脂质或其药学上可接受的盐的组合物，其中a)r1独立地选自并且r2选自在实施方案中，可电离脂质可以选自：2aeoap2、2aeoap4、2aelap2和2aelap4。

2、在其他实施方案中，提供了包含至少一种根据式(ii)的可电离脂质或其药学上可接受的盐的组合物，其中a)r1独立地选自并且b)r2选自在实施方案中，可电离脂质可以选自脂质16a、脂质16b、脂质16c和脂质16d。

3、在其他实施方案中，提供了包含脂质20b的组合物。

4、在实施方案中，上述组合物中的任一种的组合物可以进一步包括辅助脂质、固醇、peg化的脂质偶联物，其中所述组合物形成脂质纳米颗粒。在实施方案中，可电离脂质选自：2aeoap2、2aeoap4、2aelap2、2aelap4、脂质16a、脂质16b、脂质16c、脂质16b和脂质20b。在实施方案中，辅助脂质可以选自：1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(dopc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dmpe)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(dopg)。在实施方案中，辅助脂质是dope。在实施方案中，固醇是胆固醇或其衍生物。在实施方案中，peg化的脂偶联物为peg化的肉豆蔻酰甘油二酯(peg-dmg)。在实施方案中，脂质纳米颗粒至少部分地包封核酸。在实施方案中，核酸为mrna。在实施方案中，组合物可以进一步包括药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，组合物被配制用于通过注射或输注施用。在实施方案中，可电离脂质可以占约40摩尔％至60摩尔％，辅助脂质占约10摩尔％至20摩尔％，固醇占约30摩尔％至50％摩尔％；并且所述偶联脂质占约1摩尔％至5摩尔％。

5、参考以下描述、所附权利要求书和附图，本发明的这些和其他特征、方面和优点将变得更容易理解。

技术特征：

1.一种组合物，其包含至少一种根据式(i)的可电离脂质，

2.权利要求1所述的组合物，其中所述可电离脂质选自：

3.一种组合物，其包含至少一种根据式(ii)的可电离脂质，

4.权利要求3所述的组合物，其中所述可电离脂质选自：

5.一种组合物，其包含至少一种具有以下结构的可电离脂质：

6.权利要求1至5中的任一项所述的组合物，其还包含：

7.权利要求6所述的组合物，其中所述可电离脂质选自：2aeoap2、2aeoap4、2aelap2、2aelap4、脂质16a、脂质16b、脂质16c、脂质16b和脂质20b。

8.权利要求6所述的组合物，其中所述辅助脂质选自：1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(dopc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dmpe)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac甘油)(dopg)。

9.权利要求6所述的组合物，其中所述辅助脂质是dope。

10.权利要求6所述的组合物，其中所述固醇是胆固醇或其衍生物。

11.权利要求6所述的组合物，其中所述peg化的脂偶联物为peg化的肉豆蔻酰甘油二酯(peg-dmg)。

12.权利要求6所述的组合物，所述脂质纳米颗粒至少部分地包封核酸。

13.权利要求12所述的组合物，其中所述核酸是mrna。

14.权利要求6所述的组合物，其还包括药学上可接受的赋形剂。

15.权利要求14所述的组合物，其中所述组合物被配制用于通过注射或输注施用。

16.权利要求6所述的组合物，其中所述可电离脂质占约40摩尔％至60摩尔％，所述辅助脂质占约10摩尔％至20摩尔％，所述固醇占约30摩尔％至50摩尔％；且所述偶联物脂质占约1摩尔％至5摩尔％。

技术总结
提供了包括可电离脂质的组合物。还提供了形成脂质纳米颗粒的组合物，其中所述组合物包括可电离脂质、辅助脂质、固醇和peg化的脂质偶联物。还提供了制造可电离脂质的方法。可电离脂质可以包括2aeoap2、2aeoap4、2aelap2、2aelap4、脂质16a、脂质16b、脂质16c、脂质16b和脂质20b。

技术研发人员：李柱烨,v·斯里拉姆
受保护的技术使用者：辛辛那提大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17