pi3kα抑制剂及其使用方法与流程-凯发k8娱乐

背景技术：

1、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)包含脂质激酶家族，其催化磷酸酯向肌醇脂的d-3'位置转移以产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(pip)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸酯(pip2)及磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸酯(pip3)，所述产物转而通过将含有普列克底物蛋白-同源域(pleckstrin-homology domain)、fyve、phox及其它磷脂结合域的蛋白质引入通常位于质膜处的各种信号传导复合物中而在信号级联中充当第二信使(凡艾斯布鲁艾克(vanhaesebroeck)等人,生物化学年度评论(annu.rev.biochem)70:535(2001)；卡特索(katso)等人,细胞和发育生物学年度评论(annu.rev.cell dev.biol).17:615(2001))。在两个1类pi3k子类中，1a类pi3k是由与调节次单元组成性相关的催化性p110次单元(α、β或δ同功异型物)构成的异二聚体，所述调节次单元可为p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。1b类亚类具有一个家族成员，即由与两个调节次单元p101或p84中的一个相关的催化性p110γ次单元构成的异二聚体(弗鲁曼(fruman)等人,生物化学年度评论(annu rev.biochem.)67:481(1998)；苏伊尔(suire)等人,当代生物学(curr.biol.)15:566(2005))。p85/55/50次单元的模块域包括src同源(sh2)域，其与活化受体和细胞质酪氨酸激酶上特测序列背景中的磷酸酪氨酸残基结合，引起1a类pi3k的活化及定位。1b类pi3k通过结合多样谱系的肽和非肽配体的g蛋白偶联受体直接活化(斯蒂芬斯(stephens)等人,细胞(cell)89:105(1997)；卡特索等人,细胞和发育生物学年鉴.17:615-675(2001))。

2、因此，i类pi3k的所得磷脂产物将上游受体与下游细胞活动联系起来，所述活动包括增殖、存活、趋化性、细胞迁移、运动性、代谢、发炎及过敏反应、转录及翻译(坎特利(cantley)等人,细胞64:281(1991)；埃斯科贝多(escobedo)及威廉姆斯(williams),自然(nature)335:85(1988)；范特尔(fantl)等人,细胞69:413(1992))。在许多情况下，pip2和pip3将aid(病毒致癌基因v-akt的人类同源物的产物)募集至质膜，aid在质膜中充当对生长及存活重要的许多胞内信号传导路径的节点(范特尔等人,细胞69:413-423(1992)；巴德(bader)等人,自然癌症综述(nature rev.cancer)5:921(2005)；维万科(vivanco)及索耶(sawyer),自然癌症综述2:489(2002))。

3、通常通过aid活化提高存活率的pi3k的异常调节为人类癌症中最普遍的现象之一且已显示在多个层级发生。在肌醇环的3'位置处使磷酸肌醇去磷酸化且因此拮抗pi3k活性的肿瘤抑制基因pten在多种肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，p110α同功异型物pik3ca和akt的基因扩增，且已在若干人类癌症中证明其基因产物的蛋白质表达增加。此外，已在人类癌症中描述用以上调p85-p110复合物的p85α的突变及易位。最后，已在多种人类癌症中显著频繁地描述活化下游信号传导路径的pik3ca的体细胞误义突变(康(kang)等人,美国国家科学院学报(proc.natl.acad.sci.usa)102:802(2005)；塞缪尔斯(samuels)等人,科学(science)304:554(2004)；塞缪尔斯等人,癌细胞(cancer cell)7:561-573(2005))。这些观测结果显示，磷酸肌醇-3激酶和这一信号传导路径的上游及下游组分的失调是与人类癌症及增生性疾病相关的最常见失调之一(帕森斯(parsons)等人,自然436:792(2005)；赫尼西(hennessey)等人,自然综述药物发现(nature rev.drug disc.)4:988-1004(2005))。

4、鉴于以上内容，pi3kα抑制剂在增生性疾病及其它病症的治疗中将具有特别价值。虽然已开发出多种pi3k抑制剂(例如他司利塞(taselisib)、阿吡利塞(alpelisib)、布帕利塞(buparlisib)等)，但这些分子抑制多种1a类pi3k同功异型物。对多种1a类pi3k同功异型物有活性的抑制剂被称为“泛pi3k”抑制剂。现有pi3k抑制剂临床开发的一个主要障碍为无法在肿瘤中达成所需的目标抑制水准，同时避免对癌症患者的毒性。泛pi3k抑制剂共有某些目标相关毒性，包括腹泻、皮疹、疲劳和高血糖症。pi3k抑制剂的毒性取决于其同功异型物选择性概况。pi3kα的抑制与高血糖症和皮疹相关，而pi3kδ或pi3kγ的抑制与腹泻、骨髓抑制和转胺酶升高相关(汉克(hanker)等人,癌症发现(cancer discovery)(2019)pmid:30837161)。因此，pi3kα的选择性抑制剂可增加治疗窗，使得在肿瘤中实现足够的目标抑制，同时避免癌症患者中的剂量限制性毒性。

技术实现思路

1、在一些实施例中，本公开提供一种式i化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、q、e、g、u、v、x、y和z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。

4、在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含式i化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。

5、在一些实施例中，本公开提供一种治疗pi3kα介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与式i化合物或包含所述化合物的组合物。

6、在一些实施例中，本公开提供一种用于提供式i化合物或其合成中间体的方法。

7、在一些实施例中，本公开提供一种用于提供包含式i化合物的药物组合物的方法。

技术特征：

1.一种式i化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式ii化合物：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式iii化合物：

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式iv、v或vi化合物：

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式vii或viii化合物：

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式ix或x化合物：

7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式xi、xii、xiii、xiv或xv化合物：

8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式xxxiii或xxxiv化合物：

9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中x为ch。

10.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中x为n。

11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中z为n。

12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中l1为共价键。

13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r1a为经r1个r1c的例项取代的rb。

14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r1a为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环，其中r1a经r1个r1c的例项取代。

15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r1a为经r1个r1c的例项取代的苯基。

16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r1为

17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r1c的每一例项独立地为卤素、-cn、-o-(c1-6脂肪族基)或c1-6脂肪族基；其中每一c1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。

18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r1c的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的c1-3脂肪族基。

19.根据权利要求1至3、5或6中任一权利要求所述的化合物，其中g为ch2。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中x为n。

21.根据权利要求1至3、5至6或19至20中任一权利要求所述的化合物，其中rq和r1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中所述环经p个rq1c的例项取代。

22.根据权利要求1至3、5至6或19至21中任一权利要求所述的化合物，其中rq和r1与其插入原子一起形成吲哚啉-2-酮环；其中所述芳香族环经0、1、2或3个rq1c的例项取代。

23.根据权利要求1至3、5至6或19至22中任一权利要求所述的化合物，其中rq1c的每一例项独立地为氧代基、卤素、-cn、-o-(c1-6脂肪族基)或c1-6脂肪族基；其中每一c1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。

24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r2为-n(h)c(o)-r2a、

25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r2为-n(h)c(o)-r2a。

26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r2a为经r2个r2c的例项取代的rb。

27.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r2a为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中r2a经r2个r2c的例项取代。

28.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物，其中r2a为

29.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其中r2为

30.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r2c的每一例项独立地为卤素、-cn、-o-(c1-6脂肪族基)或c1-6脂肪族基；其中每一c1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。

31.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中r2c的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的c1-3脂肪族基。

32.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中y为c(ry)。

33.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中ry为-c(o)n(h)-rya、

34.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中rya为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r7个ryc的例项取代。

35.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中rya为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r7个ryc的例项取代。

36.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中rya为

37.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中rya为任选地经以下基团取代的c1-6脂肪族基：(i)1或2个独立地选自以下的基团：-o-(c1-6脂肪族基)、-oh、-n(c1-6脂肪族基)2和-cn，及(ii)1、2或3个独立地选自卤素和氘的原子。

38.根据权利要求1至36中任一权利要求所述的化合物，其中ryc的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-cn、-oh、-o-(c1-3脂肪族基)或c1-3脂肪族基，其中每一c1-3脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。

39.一种选自表1中所阐述的那些化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

40.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂。

41.一种抑制个体中的pi3kα信号传导活性的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1至39中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求40所述的药物组合物。

42.一种治疗个体的pi3kα介导的病症的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1至39中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求40所述的药物组合物。

43.一种治疗个体的细胞增生性疾病的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1至39中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求40所述的药物组合物。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述细胞增生性疾病为癌症。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述卵巢癌为透明细胞卵巢癌。

48.根据权利要求41至47中任一权利要求所述的方法，其中所述个体具有含有以下突变中的至少一个的pi3kα：h1047r、e542k和e545k。

技术总结
本公开涉及新颖化合物及其药物组合物以及用本公开的所述化合物和组合物来抑制pi3kα酶的活性的方法。本公开进一步涉及(但不限于)用本公开的所述化合物和组合物来治疗与pi3kα信号传导相关的病症的方法。

技术研发人员：a·博齐奥,a·m·泰勒,c·g·弗里德里希,h·居纳伊登,l·v·迪彼得罗,l·c·t·皮尔斯,m·m·梅德,r·库鲁库拉苏里亚,t·h·麦克莱恩,潘越,m·p·德尼诺,a·拉里维,a·j·比尔尼,c·梅代娜,g·梅尔滕斯,k·坦韦尔,m·帕尔,t·穆罕默德,t·勒皮特,b·j·阿蒂恩萨,n·韦穆拉,s·盖洛齐亚
受保护的技术使用者：传达治疗有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17