难溶性抗特发性肺纤维化药物的干粉制剂及其制备方法与流程-凯发k8娱乐

本发明属于药物制剂，具体涉及一种基于喷雾干燥技术的难溶性抗特发性肺纤维化药物的干粉制剂及其制备方法。

背景技术：

1、特发性肺纤维化(ipf)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，好发于中老年人群，其肺组织学和/或胸部高分辨率ct(hrct)特征性表现为普通型间质性肺炎(uip)，病因不清。按病程有急性、亚急性和慢性之分，本病多为散发，据统计，每年整体人群中的患病率约(2～29)/10万，且呈逐渐增长趋势，估计以每年11％的比例增长。我国作为一个老龄化严重的国家，目前ipf患病人数也是逐年增加，保守估计至少在50万左右。作为一种慢性间质性肺病，ipf起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。ipf诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，ipf被称为一种“类肿瘤疾病”。

2、吡非尼酮(pirfenidone，pfd)，化学名为5-甲基-1-苯基-2-(1h)吡啶酮，是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。吡非尼酮由日本盐野义于2008年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的ⅲ期临床试验证明对ipf有一定疗效的药物；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效，同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人i型多发性神经纤维瘤、青少年i型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。

3、吡非尼酮是一种低效药物，需要非常大的口服剂量才能提供高效的肺水平。尽管已确立了吡非尼酮的上限安全阈值(801mg tid，即：801毫克，每天3次)，但通过口服给药所能递送的肺部剂量太低，见效慢，不能实现最佳的疗效。此外，由于口服剂量相关的不良反应导致的血液浓度安全限制和不良依从性也降低了口服产品的益处，继续提高口服剂量来获得最佳ipf治疗效果是不可能实现的。

4、尼达尼布(nintedanib)，1h-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3z)-。临床上本品用于治疗ipf。尼达尼布是目前治疗ipf主流治疗药物，通过传统的给药途径口服给药。目前，上市产品仅有口服剂型。

5、干粉吸入制剂是微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮存形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。作为一种肺部给药剂型，临床上用于治疗哮喘、慢性阻塞性疾病、囊性纤维化等肺部局部疾病。干粉吸入剂不使用抛射剂，避免了抛射剂对大气层臭氧层的破坏，并且用药方便、剂量准确、效果较好，特别是一些生物大分子经干粉吸入肺部给药后可以实现较理想的生物利用度。

6、干粉吸入制剂按装入药剂的形式分类，可以分为胶囊型、一次使用型、多剂量多单元型和多剂量贮存型四类。胶囊型干粉吸入制剂是将微粉化的药物和载体装入一个个明胶胶囊内，使用时将胶囊放入干粉吸入装置，通过旋转或针刺等方式破坏胶囊壳，患者吸气时药粉随着气流被吸入人体的呼吸系统，使用后将装置中的胶囊壳取出丢弃，装置清理干净后留待下一次使用。胶囊型干粉吸入制剂的优点在于装置的设计与药物剂型相对独立，装置的适应性较强，而且在药物的耐潮温性能方面，胶囊型干粉吸入制剂较贮存型更有优势。

7、在药物制剂领域，难溶性抗特发性肺纤维化的药物制备干粉制剂一直是一项难题，通常可采用含有机溶剂的方式配制前驱液溶解药物，但一方面有机溶剂残留对患者可能有一定危害，另一方面在生产过程中有机溶剂可能导致一定的安全隐患。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种新的难溶性抗特发性肺纤维化药物的干粉制剂及其制备方法，实现难溶性抗特发性肺纤维化药物的肺部递送的方式，最大限度地发挥难溶性抗特发性肺纤维化药物的潜力。

2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案是：

3、一种难溶性抗特发性肺纤维化药物的干粉制剂，包含难溶性抗特发性肺纤维化活性药物成分或其药学上可接受的盐、辅料，辅料包括高分子聚合物类表面活性剂。

4、优选地，辅料还包含氨基酸和/或碳酸氢铵；

5、优选地，干粉制剂的吸入器所出的干粉细颗粒分数大于等于15％，且其中颗粒至少具备以下一种或多种特征：

6、5～20μm的d50直径；

7、1～8μm的空气动力学直径；

8、1～8μm的气体动力学质量中位数直径。

9、优选地，活性药物成分选自吡非尼酮或其药学上可接受的盐及尼达尼布或其药学上可接受的盐；

10、优选地，高分子聚合物选自聚乙烯醇、聚乙二醇或环糊精中的一种或多种，优选为聚乙烯醇；

11、优选地，氨基酸选自赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或丝氨酸中的一种或多种，优选为亮氨酸。

12、为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：

13、一种如上所述的难溶性抗特发性肺纤维化药物的干粉制剂的制备方法，包括如下步骤：

14、(1)称取处方量高分子聚合物，控制40～90℃温度范围内加热搅拌溶解于水中，得到聚合物溶液；

15、(2)称取处方量活性药物成分加入步骤(1)中所配制的溶液中，搅拌至完全溶解并加水控制溶液总质量，即得到喷雾干燥的前驱液；

16、(3)将步骤(2)所得的前驱液喷雾干燥后并收取，即得难溶性抗特发性肺纤维化药物的干粉制剂。

17、优选地，还包括如下步骤：

18、(a)向前驱液中加入处方量氨基酸搅拌至完全溶解；

19、优选地，步骤(a)可以位于步骤(1)之前、步骤(1)和步骤(2)之间或步骤(2)之后；

20、优选地，步骤(2)为称取处方量活性药物成分加入步骤(1)中所配制的溶液中，搅拌至完全溶解，称取处方量碳酸氢铵再加入溶液中，继续搅拌至完全溶解并加水控制溶液总质量，即得到喷雾干燥的前驱液。

21、优选地，前驱液中活性药物成分或其药学上可接受的盐与辅料的重量比为1：2～3：1。

22、优选地，前驱液中活性药物成分或其药学上可接受的盐与高分子聚合物和氨基酸的重量比为1：3～10：1。

23、优选地，前驱液中高分子聚合物与氨基酸的重量比为3：1～1：5；

24、优选地，前驱液中活性药物成分或其药学上可接受的盐与高分子聚合物的重量比为1：1～5：1；

25、优选地，前驱液中活性药物成分或其药学上可接受的盐与氨基酸的重量比为1：2～10：1。

26、优选地，前驱液中活性药物成分或其药学上可接受的盐与碳酸氢铵的重量比为1：1～1：3；

27、优选地，前驱液中溶质的重量百分比为0.1％～3％。

28、优选地，喷雾干燥过程控制干燥风进口温度为110～150℃，优选为120-130℃；

29、优选地，喷雾干燥过程控制循环风量为140～200l/min，优选为160l/min。

30、由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：

31、1、本发明干粉制剂能实现更有效地深肺递送方式，直接输送到肺部的小剂量吸入制剂能最大限度地发挥难溶性抗特发性肺纤维化药物的潜力；

32、2、本发明干粉制剂作为吸入式用药，在针对肺部器官病变、阻塞性通气障碍的患者相较于口服见效快，避免了制剂需先经胃肠道吸收，然后再随血液循环发挥全身作用，起效慢的缺陷；

33、3、本发明干粉制剂与口服剂型相比，可直接到达靶器官肺，避免了肝脏的首过效应、胃肠道的破坏与降解以及其他口服给药相关的不良反应，降低了全身器官尤其是肝肾损伤，用药更安全；

34、4、本发明干粉制剂选用高分子聚合物在起到增溶作用的同时，降低了难溶性抗特发性肺纤维化药物在肺部的释放速度，延长了其肺部驻留时间，从而利于降低药剂的使用频率，具有更好的药释动力学特性；

35、5、本发明干粉制剂稳定性高，贮存运输方便，使用简便；

36、6、本发明干粉制剂的制备方法在生产过程避免使用有机溶剂，提高了生产安全性，并大大降低了有机溶剂残留可能给患者带来的风险。