作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物的制作方法-凯发k8娱乐

本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物，其可用于制备治疗包括肿瘤在内的疾病的药物。

背景技术：

1、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(parp)有17种亚型，在机体种调控多种生理过程，包括基因表达、蛋白降解以及多种细胞应激反应。parp1是parp家族中研究最为深入的成员，与dna损失相关，已经被证明是有效的抗癌药物靶点。parp家族成员都包含一个约230个氨基酸残基的共同催化结构域，根据催化转移adp-核糖的数量可以分为poly-parp、mono-parp以及parp13(生物功能未明确)。parp7属于mono-parp，仅能转移一个adp-核糖基团。

2、芳香烃受体(ahr)是一种配体激活的转录因子，参与调节多种细胞功能，包括炎症反应和肿瘤代谢，是癌症发生发展的重要调控因子。ahr激活会调控下游的parp7基因表达上调。上调的parp7可以阻断tbk1依赖的干扰素β的释放过程，从而产生免疫抑制的肿瘤微环境，是肿瘤免疫逃逸的重要机制。抑制parp7可有效抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导，有效释放癌症用于躲避免疫系统，抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。parp7基因位于3号染色体长臂2区5带(3q25)上，常常被发现在各种腺癌中发生扩增。在几种癌症模型中，parp7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。

3、ribon公司开发的parp7抑制剂rbn-2397目前正处于临床i期。但是parp7靶点仍然存在很大的未满足临床需求。本领域仍然迫切需要研发出能够抑制parp7蛋白的有效药物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐。

2、本发明的另一目的是提供一种包含所述的哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

3、本发明的另一目的是提供所述哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述螺环类化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。

4、本发明的第一方面，提供一种式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，

5、

6、其中，

7、z选自：氢、卤素或氰基；

8、a为

9、其中，

10、q选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

11、w1选自：不存在、-nrw-、-o-或-s-，其中，rw选自：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；且q与w1至多有一个为不存在；

12、w2和w3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-o-、-s-、-nrw’-、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nrw’-、-(s＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)2nrw’-、-s(＝o)nrw’-或-nrw’c(＝o)nrw’-，其中，每个rw’独立地选自：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

13、b1和b2分别独立地选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的c1-c4烷基、任选取代的c2-c4烯基、任选取代的c2-c4炔基；且b1和b2至多有一个为不存在；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

14、x选自：n、crx；

15、y选自：n、cry或c；

16、n代表取代基r的个数，n选自：0、1、2、3、4或5；

17、c环选自：任选取代的5-7元碳环基、任选取代的5-7元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

18、a1、a2和a3各自独立地选自：n、cra；

19、rx、ry和ra各自独立地选自：h、卤素、氰基、羟基、氨基、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6烷氧基；其中，所述取代基为卤素；

20、r1选自：h、卤素、氰基、sf5、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的c1-c6烷基硫基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

21、各r独立地选自：d、卤素、-oh、氧代(＝o)、巯基、氰基、-cd3、-c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、6-10元芳基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基-c1-c6烷基-、5-10元杂芳基-c1-c6烷基-、c1-c6卤代烷基-、-oc1-c6烷基、-oc2-c6烯基、c3-c8环烷基o-、4-12元杂环基o-、6-10元芳基o-、5-10元杂芳基o-、-oc1-c6烷基苯基、-c1-c6烷基-oh、-c1-c6烷基-sh、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-oc1-c6卤代烷基、-nh2、-c1-c6烷基-nh2、-n(c1-c6烷基)2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基苯基)、-nh(c1-c6烷基苯基)、-n(c1-c6烷基)(6-10元芳基)、-nh(6-10元芳基)、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-conririi、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c6烷基、5-10元杂芳基c(o)-、-c(o)c1-c6烷基苯基、-c(o)c1-c6卤代烷基、-oc(o)c1-c6烷基、-s(o)2-c1-c6烷基、-s(o)-c1-c6烷基、-s(o)2-苯基、-s(o)2-c1-c6卤代烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(苯基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(苯基)和-nhs(o)2(c1-c6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基-、-oc1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；ri和rii各自独立地为h、d或c1-6烷基。

22、在另一优选例中，x为h或卤素；

23、a为

24、其中，

25、q选自：任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-8元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

26、b1选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的c1-c2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

27、w2和w3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-o-、-s-、-nrw’-、-(c＝o)-、-c(＝o)nrw’-、-(s＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)2nrw’-、-s(＝o)nrw’-或-nrw’c(＝o)nrw’-，其中，每个rw’独立地为h、任选取代的c1-c6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

28、b2选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的c1-c2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；且b1和b2至多有一个为不存在；

29、r1选自：h、卤素、氰基、sf5、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基或任选取代的c1-c6烷基硫基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

30、x、y、n、c环、a1、a2、a3、r的定义如上所述。

31、在另一优选例中，r1选自：h、卤素、氰基、sf5、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基。

32、在另一优选例中，q为取代或未取代的5-6元杂环基，其中，所述取代是指被一个或多个r取代；优选地，q选自：

33、其中，m为rq的个数，m选自：0、1、2、3、4或5；

34、rn选自：h、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；

35、rq的定义同如上r的定义。

36、在另一优选例中，q选自：优选地，q选自：rq、rn、m的定义如上所述。

37、在另一优选例中，w1为不存在。

38、在另一优选例中，b1为不存在、任选取代的c1-c2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代。

39、在另一优选例中，w2和w3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-o-、-s-、-nrw’-、-(c＝o)-，其中，每个rw’独立地为h、任选取代的c1-c6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代。

40、在另一优选例中，b2为不存在、任选取代的c1-c2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；且b1和b2至多有一个为不存在。

41、在另一优选例中，b2为c(＝o)。

42、在另一优选例中，x为n。

43、在另一优选例中，y为n。

44、在另一优选例中，c环选自：任选取代的5-7元碳环基、任选取代的5-7元杂环基、任选取代的5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代。

45、在另一优选例中，a1、a2、a3各自独立地选自：n、cra；其中，ra各自独立地选自：h、卤素、氰基、羟基、氨基、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6烷氧基；其中，所述取代基选自卤素、氧代。

46、在另一优选例中，选自：

47、在另一优选例中，为优选地，选自：

48、在另一优选例中，为

49、在另一优选例中，选自：

50、在另一优选例中，为

51、在另一优选例中，

52、q为

53、w1为不存在；

54、b1为不存在、任选取代的c1-c2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

55、w2和w3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-o-、-s-、-nrw’-、-(c＝o)-，其中，每个rw’独立地为h、c1-c6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

56、b2为不存在、任选取代的c1-c2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

57、且b1和b2至多有一个为不存在；

58、各r独立地选自：d、卤素、-c1-c6烷基；

59、为

60、m选自：0、1、2、3、4或5；

61、rq的定义同r的定义。

62、在另一优选例中，z、a、q、w1、w2、w3、b1、b2、x、y、c环、a1、a2和a3具有实施例中各具体化合物所对应基团。

63、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

64、

65、

66、

67、

68、

69、

70、

71、在另一优选例中，所述化合物选自实施例中所示化合物。

72、本发明第二方面，提供一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括：

73、(1)治疗有效量的如第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物和氘代物中的一种或多种作为活性成分；和

74、(2)药学上可接受的载体。

75、在另一优选例中，所述药物组合物还可以进一步包括其他药学上可接受的治疗剂或者与其他药学上可接受的治疗剂联用，特别是其他抗肿瘤药物；所述治疗剂包括但不限于：作用于dna化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂；影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(mtx)、5-氟尿嘧啶(5fu)等；影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等；作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等；芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等；细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)等、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mek)抑制剂如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)等、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)抑制剂如帕博西尼(palbociclib)等、src同源酪氨酸磷酸酶(shp2)抑制剂、sos1抑制剂；程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(pd-1/pd-l1)抑制剂如纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)等。

76、本发明第三方面，提供一种如第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物或氘代物或如第二方面所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与parp7相关的疾病的药物中的用途。

77、在另一优选例中，所述疾病选自：癌症、感染、免疫性疾病、心血管疾病、中枢神系统疾病和代谢性疾病，其中，所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。

78、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。