稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途与流程-凯发k8娱乐

本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和医药用途。

背景技术：

1、流感病毒的rna聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)结构域，其切割宿主mrna而产生带帽的rna片段，以作为引发病毒mrna合成的引子。宿主核糖体对病毒mrna的转译需要mrna的5’帽端，这可在感染流感病毒的细胞中藉由抢帽(cap-snatching)机制来达成，该机制为帽依赖性核酸内切酶从宿主mrna切下5’帽端，然后将其作为转录引物(10至13个核苷酸)，这些带帽的rna引子用于合成编码病毒蛋白的mrna。

2、抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可导致病毒增殖的抑制，因此，帽依赖性核酸内切酶被认为是有效抗流感药物的重要生物学靶标。已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。其中巴洛沙韦酯是第一个上市的帽依赖性核酸内切酶抑制剂，在2020年获得美国fda批准上市用于流感病毒感染患者的治疗。巴洛沙韦对a/h1n1病毒的中位数ec50达到17.96nm[omoto s,speranzini v,hashimoto t,et al.characterization ofinfluenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitorbaloxavir marboxil.sci rep.2018jun25；8(1):9633.]。但是，巴洛沙韦酯是pgp的底物，容易被外排，生物利用度低，且临床上已经出现对巴洛沙韦酯耐药的流感病毒患者。另外，中国专利cn201680081836.6公开了一类帽核酸内切酶抑制剂，其中参考例583/584(外消旋体)的cen_ic50高达43.4nm。

3、然而，这些药物化合物不仅体内生物利用度低，而且对正常细胞存在着不小的细胞毒性，导致临床上的安全用药受到限制。因此，迫切需要开发新的能够克服以上缺点的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，一方面，本发明提供了一种具有下列式(i)的化合物，

2、

3、或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中

4、环a选自c3-c8碳环或者3至8元杂环，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氧代基、c1-c20烷基、c1-c20卤代烷基、c1-c20烷氧基、c1-c20烷基羰基、c1-c20烷氧基羰基、c1-c20烷基羰基氧基、c1-c20烷氧基羰基氧基、苄氧基羰基、苄氧基羰基氧基；

5、r1选自：

6、

7、其中，x1选自ch2、o、s、nh、s＝o、s(＝o)2；

8、x2选自ch、n；

9、r3、r3’、r4各自独立地选自氢、卤素、c1-c20烷基、c1-c20卤代烷基、c1-c20烷氧基；或者r3、r3’与其共同连接的碳原子一起形成c3-c8碳环；

10、环b为苯基或者6元杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、c1-c20烷基、c1-c20卤代烷基、c1-c20烷氧基；

11、环c为c6-c10芳基或者6至10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、c1-c20烷基、c1-c20卤代烷基、c1-c20烷氧基；

12、r2选自：

13、a)h；

14、b)-c(＝o)-pr0；

15、c)-c(＝o)-pr1；

16、d)-c(＝o)-l-pr1；

17、e)-c(＝o)-l-o-pr1；

18、f)-c(＝o)-l-o-l-o-pr1；

19、g)-c(＝o)-l-o-c(＝o)-pr1；

20、h)-c(＝o)-o-pr2；

21、i)-c(＝o)-n(-k)(pr2)；

22、j)-c(＝o)-o-l-o-pr2；

23、k)-c(＝o)-o-l-n(-k)(pr2)；

24、l)-c(pr3)2-o-pr4；

25、m)-c(pr3)2-o-l-o-pr4；

26、n)-c(pr3)2-o-c(＝o)-pr4；

27、o)-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-pr4；

28、p)-c(pr3)2-o-c(＝o)-n(-k)-pr4；

29、q)-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-l-o-pr4；

30、r)-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-l-n(pr4)2；

31、s)-c(pr3)2-o-c(＝o)-n(-k)-l-o-pr4；

32、t)-c(pr3)2-o-c(＝o)-n(-k)-l-n(pr4)2；

33、u)-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-l-o-l-o-pr4；

34、v)-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-l-n(-k)-c(＝o)-pr4；

35、w)-c(pr3)2-o-p(＝o)(-pr5)2；

36、x)-(c(pr3)2)p-pr6；

37、y)-c(＝n (pr7)2)(-n(pr7)2)；

38、z)-(c(pr3)2)q-c(＝o)-o-pr2；

39、aa)-(c(pr3)2)q-c(＝o)-n(-k)-pr4；

40、bb)-(c(pr3)2)q-c(＝o)-pr1；

41、cc)-c(pr3)2-n(-k)-c(＝o)-o-pr2；

42、dd)-p(＝o)(-pr8)(-pr9)；

43、ee)-s(＝o)2-pr10；

44、ff)-pr11；

45、gg)-(c(pr3)2)r-o-pr12；或

46、hh)-(c(pr3)2)t-n(-k)-pr13；

47、其中，l为直链或支链状的任选被取代基组b中任一项取代的c1-c20亚烷基或者c1-c20亚烯基，

48、k为氢原子、或任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基，

49、pr0为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基或者c1-c20烯基，

50、pr1为任选被取代基组a中任一项取代的碳环基、杂环基、c1-c20烷基氨基、c1-c20烷基硫基，

51、pr2为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基、碳环基、杂环基、或三(c1-c20烷基)甲硅烷基，

52、pr3各自独立地为氢原子、c1-c20烷基或羟基，或者相邻碳原子上的2个pr3任选地共同形成亚烯基或亚烷基，

53、pr4各自独立地为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基、c3-c8碳环基、杂环基、c1-c20烷基氨基、或三(c1-c20烷基)甲硅烷基，

54、pr5各自独立地为羟基或苄氧基；

55、pr6为任选被取代基组a中任一项取代的c3-c8碳环基或杂环基，

56、pr7各自独立地为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基，

57、pr8为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷氧基，

58、pr9为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷氧基、c1-c20烷基氨基、c3-c8碳环氧基、杂环氧基、c3-c8碳环氨基、或杂环氨基，以及

59、pr8及pr9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组a中任一项取代的杂环，

60、pr10为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基、c3-c8碳环基、或杂环基，

61、pr11为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基、c1-c20烯基、c1-c20炔基、碳环基、或杂环基，

62、pr12各自独立地为氢原子、或任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基，

63、pr13为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基磺酰基，

64、p为2～3的整数，

65、q为1～2的整数，

66、r为2～4的整数，

67、t为2～4的整数，

68、取代基组a包括：氧代基、c1-c20烷基、c1-c20烯基、c1-c20卤代烷基、c1-c20羟基烷基、氨基、c1-c20烷基氨基、c3-c8碳环基、杂环基、碳环烷基、c3-c8螺环、c1-c20烷基羰基、卤素、羟基、羧基、c1-c20烷基羰基氨基、c1-c20烷基羰基氨基c1-c20烷基、c1-c20烷基羰氧基、c1-c20烷氧基羰基、c1-c20烷氧基羰基c1-c20烷基、c1-c20烷氧基羰氧基、c1-c20烷基氨基羰氧基、c1-c20烷基氨基c1-c20烷基、c1-c20烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、c1-c20烷基磺酰基、三(c1-c20烷基)甲硅烷基、及磷酰基，

69、取代基组b包括：c3-c8螺环、卤素。

70、另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

71、再一方面，本发明提供了式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐，或者包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的药物中的用途。

72、有益效果：与现有技术相比，本发明的化合物，特别是具有光学活性的式(xiv)化合物不仅具有显著更佳的抗流感病毒活性，还具有显著降低的细胞毒性，更高的生物利用度，而且对于对现有药物耐药的流感病毒的治疗效果更佳。