调节tjp1表达以治疗肝病的制作方法-凯发k8娱乐

本发明大体上涉及分子生物学。特别是，本发明涉及通过靶向tjp1治疗肝病的方法。

背景技术：

1、肝病每年影响着全球许多患者。例如，肝癌是全球和亚太地区第三大最常见的癌症死因。肝病会对肝造成不同程度的损害。一些肝病导致肝纤维化，其中过量结缔组织堆积在肝内。其他肝病导致肝硬化，这是一种更严重的肝纤维化形式，会导致肝结构变形。这些病症通常与胆汁流动扰乱有关，胆汁流动扰乱导致例如但不限于胆汁淤积等肝病。目前，药物治疗、手术治疗或经动脉治疗等不同疗法可以用于肝病。尽管这些不同的治疗选项取得了进展，但成功治疗肝病仍是一项尚未解决的临床挑战。允许肝细胞存活或置换肝的治疗方法会具有巨大的经济和社会影响。鉴于上述问题，有必要提供替代方法来治疗受试者的肝病。

技术实现思路

0、概述

1、在一个方面，提供了治疗受试者的肝病的方法，其中该方法包括向受试者施用药学有效量的tjp1抑制剂。

2、在另一方面，提供了使受试者的胆管系统再生的方法，其中该方法包括向受试者施用药学有效量的tjp1抑制剂。

3、在另一方面，提供了编码tjp1抑制剂的核酸，其中该核酸与选自以下的序列具有至少60％或至少80％的同一性：

4、5’-cgtggattgaacttactaaat-3’(seq id no:4)、5’-atttagtaagttcaatccacg-3’(seq id no:91)、5’-ccgcgaagttatgagcaagtt-3’(seq id no:5)、5’-aacttgctcataacttcgcgg-3’(seq id no:92)、5’-cggccatttgaacgcaaattt-3’(seq id no:6)、5’-aaatttgcgttcaaatggccg-3’(seq id no:93)、5’-gcaatggttaacggagtttca-3’(seqid no:104)、5’-aatggttaacggagtttcaat-3’(seq id no:105)、5’-aaggaaatttcacaagatagt-3’(seq id no:106)、5’-tacaagtgatgaccttgattt-3’(seq idno:107)、5’-actgatcaagaactagatgaa-3’(seq id no:108)、5’-aagaactagatgaaactctta-3’(seq id no:109)、5’-cccacctttagataaagagaa-3’(seq id no:110)、5’-cagcacgatttctgtttagat-3’(seq id no:111)、5’-agcacgatttctgtttagata-3’(seq idno:112)以及5’-tagataatacaccactacatt-3’(seq id no:113)。

5、在另一方面，提供了编码tjp1抑制剂的核酸，其中该核酸与选自以下的序列具有至少60％的同一性：

6、i)seq id no:4和seq id no:91的组合，其中seq id no:4的5’端侧翼是包含1-10个核苷酸的核苷酸序列，其中1-20个核苷酸的核苷酸序列连接seq id no:4的3’端与seqid no:91的5’端，并且其中seq id no:91的3’端侧翼是包含1-10个核苷酸的核苷酸序列；

7、ii)seq id no:5和seq id no:92的组合，其中seq id no:5的5’端侧翼是包含1-10个核苷酸的核苷酸序列，其中1-20个核苷酸的核苷酸序列连接seq id no:5的3’端与seqid no:92的5’端，并且其中seq id no:92的3’端侧翼是包含1-10个核苷酸的核苷酸序列；以及

8、iii)seq id no:6和seq id no:93的组合，其中seq id no:6的5’端侧翼是包含1-10个核苷酸的核苷酸序列，其中1-20个核苷酸的核苷酸序列连接seq id no:6的3’端与seqid no:93的5’端，并且其中seq id no:93的3’端侧翼是包含1-10个核苷酸的核苷酸序列。

9、在另一方面，提供了编码tjp抑制剂的核酸，其中该核酸与选自以下的序列具有至少60％的同一性：以及

10、在另一方面，提供了编码tjp抑制剂的核酸，其中该核酸与选自以下的序列具有至少60％的同一性：5’-ugaaacuccguuaaccauugc-3’(seq idno:94)、5’-auugaaacuccguuaaccauu-3’(seq id no:95)、5’-acuaucuugugaaauuuccuu-3’(seq id no:96)、5’-aaaucaaggucaucacuugua-3’(seq id no:97)、5’-uucaucuaguucuugaucagu-3’(seqid no:98)、5’-uaagaguuucaucuaguucuu-3’(seq id no:99)、5’-uucucuuuaucuaaagguggg-3’(seq id no:100)、5’-aucuaaacagaaaucgugcug-3’(seq id no:101)、5’-uaucuaaacagaaaucgugcu-3’(seq id no:102)以及5’-aauguagugguguauuaucua-3’(seq idno:103)。

11、还在另一方面，提供了编码tjp抑制剂的核酸，其中该核酸包含选自以下的序列：5’-ugaaacuccguuaaccauugc-3’(seq id no:94),5’-auugaaacuccguuaaccauu-3’(seq idno:95)、5’-acuaucuugugaaauuuccuu-3’(seq id no:96)、5’-aaaucaaggucaucacuugua-3’(seq id no:97)、5’-uucaucuaguucuugaucagu-3’(seq id no:98)、5’-uaagaguuucaucuaguucuu-3’(seq id no:99)、5’-uucucuuuaucuaaagguggg-3’(seq id no:100)、5’-aucuaaacagaaaucgugcug-3’(seq id no:101)、5’-uaucuaaacagaaaucgugcu-3’(seq id no:102)以及5’-aauguagugguguauuaucua-3’(seq id no:103)。

12、另一方面，提供了包含本文定义的tjp1抑制剂和/或本文定义的核酸的试剂盒。

1.一种治疗受试者的肝病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的tjp1抑制剂。

2.一种再生受试者的胆管系统的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的tjp1抑制剂。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述tjp1抑制剂是核酸。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述核酸选自由短发夹分子、shrna、sirna、反义寡核苷酸(aon)、间隙体和短发夹反义寡核苷酸(shaon)组成的组。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少60％的同一性：

6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少80％的同一性：

7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述核酸包含选自由以下组成的组的序列：

8.根据权利要求3-7中任一项所述的方法，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少60％的同一性：

9.根据权利要求3-8中任一项所述的方法，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少60％的同一性：

10.根据权利要求3-9中任一项所述的方法，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少80％的同一性：

11.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述核酸是sirna。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述sirna与选自由以下组成的组的序列具有至少60％的同一性：

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述sirna包含选自由以下组成的组的序列：

14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述肝病选自由以下组成的组：胆汁淤积、肝癌、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝(nafld)、胆汁淤积性肝病、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、肝纤维化、肝硬化、胆汁淤积相关进行性胆管损伤、囊性纤维化相关肝病、硫代乙酰胺(taa)相关肝病、3，5-二乙氧基羰基-1，4-二氢三甲吡啶(ddc)相关肝病、胆管结扎肝损伤、yes相关蛋白(yap)相关肝病、mdr2相关肝病、与暴露于影响胆固醇/胆汁酸(ba)生物合成和/或代谢的药物相关的疾病、与影响胆固醇/胆汁酸(ba)生物合成和/或代谢的基因突变相关的疾病以及与胆汁血液屏障完整性受损相关的疾病。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述胆汁淤积选自由肝内胆汁淤积、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、妊娠相关肝内胆汁淤积、新生儿胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积3型、胆汁淤积性纤维化以及胆道闭锁组成的组。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述肝癌选自由肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤和转移性肝癌组成的组。

17.编码tjp1抑制剂的核酸，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少60％或至少80％的同一性：

18.根据权利要求17所述的核酸，其中所述核酸包含选自由以下组成的组的序列：

19.编码tjp抑制剂的核酸，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少60％的同一性：

20.编码tjp抑制剂的核酸，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少60％的同一性：

21.根据权利要求20所述的核酸，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少80％的同一性：

22.编码tjp抑制剂的核酸，其中所述核酸与选自由以下组成的组的序列具有至少60％的同一性：

23.编码tjp抑制剂的核酸，其中所述核酸包含选自由以下组成的组的序列：

24.试剂盒，其包含权利要求1-16中任一项所定义的tjp1抑制剂和/或权利要求17-23中任一项所述的核酸。