酰胺类化合物作为nav1.8抑制剂的制作方法-凯发k8娱乐

本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种nav1.8抑制剂。

背景技术：

1、疼痛是“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。据统计，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度未来将以2.5％的年复合增长率稳定增长，慢性疼痛未来市场将18％左右的年复合增长率增长，慢性疼痛是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。

2、疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsalrootganglia，drg)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodiumchannels，nav)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。

3、人类钠离子是一类跨膜离子通道蛋白，由分子量260kd的α亚基和分子量为30-40kd的β亚基组成，根据α亚基的不同可以分为9种亚型，分别为nav1.1～nav1.9，nav1.5、nav1.8和nav1.9是河豚毒素(tetrodotoxin，ttx)不敏感性钠通道，nav1.5主要存在于心肌细胞中，nav1.8、navl.9存在于外周神经系统。其中nav1.8是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。

4、nav1.8编码基因为scn10a，位于人类染色体3p21-22区域，主要编码α亚单位。研究发现人与大鼠nav1.8基因的同源性高达93％。nav1.8主要存在于三叉神经节神经元和drg神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征。在表达nav1.8的神经元内，动作电位的上升主要由nav1.8电流构成。在神经性疼痛的模型中，神经损伤会使nav1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用nav1.8反义寡核苷酸在降低nav1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。大鼠爪内注射角叉菜胶后，drg神经元中nav1.8的表达有所上升。nav1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的nav1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制nav1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的治疗。

5、一些已知的nav’s抑制剂的主要缺点是它们的治疗窗口差，这可能是它们缺乏同种型选择性的结果。由于navl.8主要限于感知疼痛的神经元，因此选择性nav1.8阻断剂不太可能诱导非选择性nav’s阻断剂常见的不良反应。因此，本领域仍然需要开发新的nav1.8选择性抑制剂，优选对nav1.8选择性更好、更有效、代谢稳定性增加、溶解度增加和副作用更少的nav通道抑制剂。

技术实现思路

1、本发明旨在提出一种nav1.8抑制剂，可用于制备治疗、缓解或预防疼痛的药物，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛等。

2、本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，为式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

3、

4、其中，

5、环a、环b、环c各自独立地为苯环、c6环烷基、6元杂环、5元杂芳环、6元杂芳环；所述6元杂环、5元杂芳环、6元杂芳环含有1、2或3个选中n、o、s的杂原子；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；

6、r1、r2和r3各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r1、r2和r3任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

7、r11选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

8、或者，相邻的两个r1、相邻的两个r2、相邻的两个r3可以各自独立地与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、4-8元不饱和杂环6-10元芳环或5-8元杂芳环；所述c3-c6环烷基、4-8元杂环、4-8元不饱和杂环、6-10元芳环和5-8元杂芳环任选地被一个或多个r12取代；当r12为多个时，所述r12相同或不同；

9、r12选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

10、n、m、p各自独立地选自1、2、3、4、5、6。

11、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：

12、

13、其中，

14、环a、环b、环c各自独立地为苯环、c6环烷基、6元杂环、6元杂芳环；所述6元杂环、6元杂芳环含有1、2或3个选中n、o、s的杂原子；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；

15、r1、r2和r3各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r1、r2和r3任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

16、r11选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

17、或者，相邻的两个r1、相邻的两个r2、相邻的两个r3可以各自独立地与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、6-10元芳环或5-8元杂芳环；所述c3-c6环烷基、4-8元杂环、6-10元芳环和5-8元杂芳环任选地被一个或多个r12取代；当r12为多个时，所述r12相同或不同；

18、r12选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

19、n、m、p各自独立地选自1、2、3、4、5、6。

20、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：

21、

22、其中，

23、环a、环b、环c各自独立地为苯环、c6环烷基、6元杂环、6元杂芳环；所述6元杂环、6元杂芳环含有1、2或3个选中n、o、s的杂原子；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；

24、r1、r2和r3各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r1、r2和r3任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

25、r11选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

26、而且，相邻的两个r1、相邻的两个r2、相邻的两个r3可以各自独立地与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、6-10元芳环或5-8元杂芳环；所述的相邻的两个r1、相邻的两个r2、相邻的两个r3与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、6-10元芳环和5-8元杂芳环任选地被一个或多个r12取代；当r12为多个时，所述r12相同或不同；

27、r12选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

28、n、m、p各自独立地选自1、2、3、4、5、6。

29、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其为式(ii)所示的化合物，

30、

31、r1、r2、r3、m、p的定义如本发明所述；较佳地，r1为h。

32、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：

33、

34、其中，

35、r1、r2和r3各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r1、r2和r3任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

36、r11选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

37、而且，相邻的两个r1、相邻的两个r2、相邻的两个r3可以各自独立地与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、6-10元芳环或5-8元杂芳环；所述的相邻的两个r1、相邻的两个r2、相邻的两个r3与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、6-10元芳环和5-8元杂芳环任选地被一个或多个r12取代；当r12为多个时，所述r12相同或不同；

38、r12选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

39、n、m、p各自独立地选自1、2、3、4、5、6。

40、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为式(i-a)所示的化合物，

41、

42、其中，a1、a2、a3、a4各自独立地选自cr1、n或n -o-，所述a1、a2、a3、a4不同时为cr1；

43、r1独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r1任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

44、r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d和r3e任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

45、r11选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

46、或者，r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e中两个相邻的基团各自独立地与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、4-8元不饱和杂环、6-10元芳环或5-8元杂芳环；所述c3-c6环烷基、4-8元杂环、4-8元不饱和杂环、6-10元芳环和5-8元杂芳环任选地被一个或多个r12取代；当r12为多个时，所述r12相同或不同；

47、r12选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

48、较佳地，基团选自r1a和r1e各自独立地选自h、卤素或c1-c6烷基。

49、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为式(i-a)所示的化合物，

50、a1、a2、a3、a4各自独立地选自ch或n，在所述a1、a2、a3、a4中有1、2或3个n；

51、较佳地，基团为

52、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为式(i-a)所示的化合物，

53、

54、其中，a1、a2、a3、a4各自独立地选自ch或n，在所述a1、a2、a3、a4中有1、2或3个n；

55、r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e具有本发明所述的定义。

56、较佳地，基团为

57、在本发明一任选实施方案中，基团为

58、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：

59、

60、其中，所述选自

61、r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d和r3e任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

62、r11选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

63、或者，r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e中两个相邻的基团各自独立地与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、4-8元不饱和杂环、6-10元芳环或5-8元杂芳环；所述c3-c6环烷基、4-8元杂环、4-8元不饱和杂环、6-10元芳环和5-8元杂芳环任选地被一个或多个r12取代；当r12为多个时，所述r12相同或不同；

64、r12选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基。

65、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：

66、

67、其中，r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e具有本发明所述的定义。

68、在本发明一任选实施方案中，式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：

69、

70、其中，

71、r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b和r3c任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

72、r11选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基。

73、在本发明一任选实施方案中，r2a为卤素。

74、在本发明一任选实施方案中，r2a为h、f或cl。

75、在本发明一任选实施方案中，r2b为卤素。

76、在本发明一任选实施方案中，r2b为f或cl。

77、在本发明一任选实施方案中，r2c为卤素或被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基。

78、在本发明一任选实施方案中，r2c为f、cl或三氟甲基。

79、在本发明一任选实施方案中，r2d为h。

80、在本发明一任选实施方案中，r3a为h。

81、在本发明一任选实施方案中，r3b为h。

82、在本发明一任选实施方案中，r3c为卤素。

83、在本发明一任选实施方案中，r3c为f或cl。

84、在本发明一任选实施方案中，式(i-a)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为式(ii-a)、式(ii-b)、式(ii-c)、式(ii-d)、式(ii-e)、式(ii-f)所示的化合物，

85、

86、其中，

87、r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d和r3e任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

88、r11选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

89、或者，r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e中两个相邻的基团可以各自独立地与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、4-8元不饱和杂环、6-10元芳环或5-8元杂芳环；所述c3-c6环烷基、4-8元杂环、4-8元不饱和杂环、6-10元芳环和5-8元杂芳环任选地被一个或多个r12取代；当r12为多个时，所述r12相同或不同；

90、r12选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基。

91、在本发明一任选实施方案中，式(i-a)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为式(ii-a)、式(ii-b)或式(ii-c)所示的化合物，

92、

93、其中，

94、r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)、c1-c6烷氨基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；所述r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d和r3e任选地被一个或多个r11取代；当r11为多个时，所述r11相同或不同；

95、r11选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基；

96、或者，相邻的两个r1、相邻的两个r2、相邻的两个r3可以各自独立地与相连的原子一起形成c3-c6环烷基、4-8元杂环、6-10元芳环或5-8元杂芳环；所述c3-c6环烷基、4-8元杂环、6-10元芳环和5-8元杂芳环任选地被一个或多个r12取代；当r12为多个时，所述r12相同或不同；

97、r12选自h、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-s-(c1-c6烷基)或c1-c6烷氨基。

98、在本发明一任选实施方案中，r2a为h。

99、在本发明一任选实施方案中，r2b为卤素，较佳地，r2b为f或cl。

100、在本发明一任选实施方案中，r2c为被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基；较佳地，r2c为三氟甲基。

101、在本发明一任选实施方案中，r2d为h。

102、在本发明一任选实施方案中，r3a为h。

103、在本发明一任选实施方案中，r3b为h。

104、在本发明一任选实施方案中，r3c为卤素或被一个或多个卤素取代的-o-(c1-c6烷基)；较佳地，r3c为f、cl或-o-cf3。

105、在本发明一任选实施方案中，r3d为h或卤素，较佳地，r3d为h、f或cl。

106、在本发明一任选实施方案中，r3e为h、c1-c6烷基或被一个或多个氘取代的-o-(c1-c6烷基)，较佳地，r3e为h、甲基或-o-cd3。

107、在本发明一任选实施方案中，r2a为h。

108、在本发明一任选实施方案中，r2b为卤素，较佳地，r2b为f或cl。

109、在本发明一任选实施方案中，r2c为被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基；较佳地，r2c为三氟甲基。

110、在本发明一任选实施方案中，r2d为h。

111、在本发明一任选实施方案中，r3a为h。

112、在本发明一任选实施方案中，r3b为h。

113、在本发明一任选实施方案中，r3c为h、卤素或被一个或多个卤素取代的-o-(c1-c6烷基)；较佳地，r3c为f、cl或-o-cf3。

114、在本发明一任选实施方案中，r3d为h或卤素，较佳地，r3d为h、f或cl。

115、在本发明一任选实施方案中，r3e为h或c1-c6烷基，较佳地，r3e为h或甲基。

116、在本发明一任选实施方案中，r2a为h。

117、在本发明一任选实施方案中，r2b为卤素，较佳地，r2b为f或cl。

118、在本发明一任选实施方案中，r2c为被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基；较佳地，r2c为三氟甲基。

119、在本发明一任选实施方案中，r2d为h。

120、在本发明一任选实施方案中，r3a为h。

121、在本发明一任选实施方案中，r3b为h。

122、在本发明一任选实施方案中，r3c为卤素；较佳地，r3c为f或cl。

123、在本发明一任选实施方案中，r3d为h。

124、在本发明一任选实施方案中，r3e为h或c1-c6烷基，较佳地，r3e为甲基。

125、在本发明一任选实施方案中，r2a为h或卤素；较佳地，r2a为h、f或cl。

126、在本发明一任选实施方案中，r2b为卤素，较佳地，r2b为f或cl。

127、在本发明一任选实施方案中，r2c为卤素或被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基；较佳地，r2c为f、cl或三氟甲基。

128、在本发明一任选实施方案中，r2d为h。

129、在本发明一任选实施方案中，r3a为h。

130、在本发明一任选实施方案中，r3b为h。

131、在本发明一任选实施方案中，r3c为卤素或被一个或多个卤素取代的-o-(c1-c6烷基)；较佳地，r3c为f、cl或-o-cf3。

132、在本发明一任选实施方案中，r3d为h或卤素，较佳地，r3d为h、f或cl。

133、在本发明一任选实施方案中，r3e为h、c1-c6烷基或被一个或多个氘取代的-o-(c1-c6烷基)，较佳地，r3e为h、甲基或-o-cd3。

134、在本发明一任选实施方案中，所述为r2a、r2c各自独立地选自h、f、cl或三氟甲基，且r2a和r2c不同时为h；

135、较佳地，选自

136、在本发明一任选实施方案中，所述为r3a、r3b、r3c各自独立地选自h、f、甲基、-o-cf3或-o-cd3，且r3a、r3b和r3c不同时为h；

137、较佳地，所述选自

138、在本发明一任选实施方案中，所述为r3c、r3d、r3e各自独立地选自h、f、甲基、-o-cf3或-o-cd3，且r3c、r3d和r3e不同时为h；

139、较佳地，所述选自

140、在本发明一任选实施方案中，所述化合物具有选自下列任一结构，或任一结构的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

141、

142、

143、本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。

144、本发明的第三方面，本发明提出了上述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于治疗抑制电压门控钠离子通道相关药物中的用途，所述抑制电压门控钠离子通道包括nav1.1～nav1.9，优选为nav1.8。

145、根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗、缓解或预防疼痛，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。

146、本发明第四方面，提供一种抑制电压门控钠离子通道，或预防和/或治疗电压门控钠离子通道相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或本发明的第二方面所述的药物组合物。

147、所述电压门控钠离子通道包括nav1.1～nav1.9，nav1.5、nav1.8和nav1.9，优选为nav1.8。所述电压门控钠离子通道相关的疾病为疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。

148、有益效果

149、根据本发明的实施例，本发明至少具有如下技术效果至少之一：

150、1)提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的nav1.8抑制剂，可以用于有效治疗nav1.8相关的疾病、病症；

151、2)本发明化合物具有较强的对nav1.8离子通道抑制活性。

152、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

153、术语定义与说明

154、除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本技术说明书和/或权利要求书记载的范围内。

155、除非另有说明，用于本发明申请，包括本技术说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。

156、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本技术的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。

157、术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。

158、术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

159、术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。

160、术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。

161、术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。

162、术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。

163、本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。

164、本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自maehr,j.chem.ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括e、z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。

165、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和( )-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、d-异构体、l-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

166、可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体以及d-和l-异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

167、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

168、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

169、术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

170、术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

171、前缀“cu-cv”表示接下来的基团具有从u至v个碳原子。例如，“c1-c6烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。

172、术语“c1-c6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“c1-c3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

173、术语“-o-(c1-c6烷基)”应理解为烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中“c1-c6烷基”具有上述定义。如-o-(甲基)、-o-(乙基)。

174、术语“-s-(c1-c6烷基)”应理解为烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中“c1-c6烷基”具有上述定义。如-s-(甲基)、-s-(乙基)。

175、术语“c1-c6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述c1-c6烷氨基的实例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch2ch3)(ch2ch3)、-nhch2ch2ch3、-nhch2(ch3)2、-nhch2ch2ch2ch3等。

176、术语“c2-c6炔基”表示具有至少1个(例如，1～2个，优选1个)三键的直链状或支链状的不饱和烃基，可以列举例如乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等c2-c6炔基，但不限于这些。

177、术语“c2-c6烯基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～6个碳原子，例如，具有2或3个碳原子(即，c2-c3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。

178、术语“c3-c6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

179、术语“4-8元杂环烷基”或“4-8元杂环基”或“4-8元杂环”是指总共具有4、5、6、7或8个环原子且包含一个或两个相同或不同的环杂原子或含杂原子的基团的单环饱和杂环，所述环杂原子或含杂原子的基团选自：n、nh、o、s、so和so2，所述杂环烷基可通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。所述杂环烷基可为4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或者为5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧代硫杂环戊基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或者为6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基或1,2-氧氮杂环己基。

180、术语“4-8元不饱和杂环”是指含有4至8个环原子并且含有一个或多个c-c双键(优选地一个c-c双键)的环基团，所述环原子包含1、2或3个独立地选自n、nh、o、s、so和so2的杂原子。所述术语包括4-、5-、6-、7-或8-元非芳香族单环基团，其含有一个或多个c-c双键(优选地一个c-c双键)和1、2或3个独立地选自n、nh、o、s、so和so2的杂原子。4-8元不饱和杂环基的实例包括但不限于含有两个氧和c-c双键的6-元非芳香族单环基团，例如1，3-间二氧杂环戊烯。

181、术语“6-10元芳基”或“6-10元芳环”应理解为具有6-10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“c6芳基”)，例如苯基；当所述6-10元芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。

182、术语“5-8元杂芳基”或“5-8元杂芳环”应理解为具有5-8个环原子，特别是5或6个碳原子，且包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个且独立选自n、o和s的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

183、术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。

184、术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。

185、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。