带有修饰结构的多肽及其应用的制作方法-凯发k8娱乐

本发明涉及一系列带有修饰结构的多肽及其应用，具体的，本发明涉及一系列带有订书钉结构的多肽，含有该系列多肽的药物组合物及其在治疗代谢性疾病方面的应用。

背景技术：

1、胰高血糖素样肽-1(glp-1)和促胰岛素肽(gip)属于肠促胰岛素，胰高血糖素(gcg)由胰岛α细胞分泌，前述物质均能直接或间接影响人体糖代谢和/或脂代谢，因此作用于glp-1、gip、gcg的化合物具有开发成治疗代谢性疾病药物的前景，如已上市作用于glp-1的化合物(多肽)艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽即为治疗ii型糖尿病(diabetes mellitustype 2，t2dm)和/或肥胖症(obesity)的药物。

2、但是，作用于单一glp-1、gip或gcg的化合物通常在治疗领域、治疗效果、代谢行为等方面具有不足，进而影响化合物的成药性或上市后临床应用，因此，尝试开发作用于多作用靶点的化合物，以期从多个作用机制同时介入，达到更好的临床效果。礼来开发的glp-1/gip双重激动剂替尔泊肽(tirzepatide)，在头对头的临床实验中体现出优于索马鲁肽的效果，目前已经获批上市；再如礼来开发的glp-1/gip/gcg三重激动剂ly3437943，亦在临床研究中体现为较好的临床效果，具有较好的开发前景。

3、glp-1r/gipr/gcgr多重激动剂可激活血糖调控受体分子机制，通过不同的机制影响食物摄入和饱腹感，它们在维持体重稳态方面发挥作用。同时研究过程中亦发现，由于glp-1受体激动剂能通过激动glp-1受体促进发挥肠促胰岛素而产生良好降糖和减肥效果，同时可以通过多途径协同作用治疗nash(非酒精性脂肪性肝炎)，提示作用于该靶点或多靶点的化合物具有开发成预防和/或治疗糖代谢和/或脂代谢异常相关的一系列具体疾病药物的前景。

技术实现思路

1、本发明从解决现有技术的不足出发，提供了一系列带有修饰结构的多肽及其药学上可接受的盐，该系列多肽在体外实验中体现为较好的glp-1受体(glp-1r)、gip受体(gipr)和gcg受体(gcgr)的作用效果，具有较好的成药前景。

2、本发明提供式z所示多肽序列的带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐：

3、x5x0x6gt xatsdy sxbx1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 xcxdx15gg pssga ppps0

4、式z

5、其中：

6、x0独立选自为或aib或丙氨酸(ala，a)，所述aib的结构为

7、x1独立选自为α-甲基取代亮氨酸(α-meleu,α-mel)、络氨酸(tyr，y)或aib，所述α-mel其结构为

8、x4选自α-甲基取代赖氨酸(α-melys,α-mek)、d-赖氨酸(d-k)、l-鸟氨酸(l-ornithine，l-orn)、丙氨酸(ala，a)、赖氨酸(lys，k)、谷氨酸(glu，e)或亮氨酸(leu，l)；所述α-甲基取代赖氨酸的结构为d-赖氨酸(d-k)结构为l-鸟氨酸(l-ornithine，l-orn)结构为

9、x5选自为络氨酸(tyr，y)或组氨酸(his，h)；

10、x6选自为谷氨酰胺(gln，q)或组氨酸(his，h)；

11、x7选自为亮氨酸(leu，l)或赖氨酸(lys，k)；

12、x8选自为天冬氨酸(asp，d)或谷氨酸(glu，e)；

13、x9选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或谷氨酸(glu，e)；

14、x10选自为丙氨酸(ala，a)或络氨酸(tyr，y)；

15、x11选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或丙氨酸(ala，a)；

16、x12选自为缬氨酸(val，v)或异亮氨酸(ile，i)；

17、x13选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或谷氨酸(glu，e)；

18、x14选自为赖氨酸(lys，k)、色氨酸(trp，w)、络氨酸(tyr，y)、谷氨酸(glu，e)或苯丙氨酸(phe，f)；

19、x15选自为赖氨酸(lys，k)或谷氨酸(glu，e)；

20、xa选自为苯丙氨酸(phe，f)或α-甲基取代苯丙氨酸(α-mephe，α-mef)，α-甲基取代苯丙氨酸结构为

21、xb选自为赖氨酸(lys，k)或异亮氨酸(ile，i)；

22、xc选自为亮氨酸(leu，l)或苯丙氨酸(phe，f)；

23、xd选自为亮氨酸(leu，l)或异亮氨酸(ile，i)；

24、s0选自(即：c末端氨基酸任选被酰胺化为c末端伯酰胺)；

25、且所述化合物(多肽)具有以下修饰：

26、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构(肽钉合)的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24或25，j独立选自2，3，4，5或7，

27、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

28、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；

29、x3选自

30、r1和r2独立选自

31、m选自1、2或3；

32、p选自1或2；

33、n选自8、9或10。

34、在本发明的一些方案中，带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其多肽序列如式z-1所示：

35、x5x0x6gt ftsdy sxbx1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 xcxdx15gg pssga ppps0

36、式z-1

37、所述化合物(多肽)具有以下修饰：

38、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”(肽钉合)结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24或25，j独立选自2，3，4，5或7，

39、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；其他变量如本发明所定义。

40、在本发明的一些方案中，带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其多肽序列如式z-2所示：

41、x5x0x6gt ftsdy six1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 llx15gg pssga ppps0

42、式z-2

43、所述化合物(多肽)具有以下修饰：

44、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24，25，j独立选自2，3，4，5，7，

45、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；其他变量如本发明所定义。

46、在本发明的一些方案中，带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其多肽序列分别如式z-3所示：

47、x5x0x6gt ftsdy six1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 llx15gg pssga ppps0

48、式z-3

49、且所述多肽化合物具有以下修饰：

50、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为14，17，19，21，24或25，j独立选自3，4，5或7，

51、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

52、x2选自

53、其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；

54、x3选自：

55、

56、r1和r2独立选自

57、m选自1、2或3；

58、p选自1或2；

59、n选自8、9或10；其他变量如本发明所定义。

60、在本发明的一些方案中，带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其多肽序列分别如式z-4所示：

61、yx0qgt ftsdy sxbx1ld kkaqx0 x4fx12x13x14 xcxdx15gg pssga ppps0

62、式z-4

63、s0选自(即：c末端氨基酸任选被酰胺化为c末端伯酰胺)；

64、且所述多肽化合物具有以下修饰：

65、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，17，21或25；j独立选自3，4或7，

66、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

67、x2选自和；其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；

68、x3选自：

69、m选自1、2或3；

70、p选自1或2；

71、n选自8、9或10；其他变量如本发明所定义。

72、在本发明的一些方案中，带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其多肽序列分别如式z-5所示：

73、yx0qgt xatsdy six1kd kkaqx0 x4fix13y llx15gg pssga ppps0

74、式z-5

75、且所述多肽化合物具有以下修饰：

76、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构，其中i独立选自为14；j独立选自3，

77、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

78、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；

79、x3选自：

80、m选自1、2或3；

81、p选自1或2；

82、n选自8、9或10；其他变量如本发明所定义。

83、在本发明的一些方案中，带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其多肽序列分别如式z-6、z-7、z-8、z-9、z-10、z-11、z-12、z-13所示：

84、x5x0x6gt ftsdy six1lx8 kkx10x11x0 x4fx12x13x14 llx15gg pssga ppps0

85、式z-6

86、yx0qgt ftsdy six1ld kkax11x0 x4fix13x14 llx15gg pssga ppps0

87、式z-7

88、yx0qgt ftsdy six1x7d kkaqx0 x4fix13y llx15gg pssga ppps0

89、式z-8

90、yx0qgt ftsdy sxbx1ld kkaqx0 x4fx12ex14 xcxdx15gg pssga ppps0

91、式z-9

92、yx0qgt ftsdy sxbx1ld kkaqx0 kfx12ex14 lxdx15gg pssga ppps0

93、式z-10

94、yx0qgt ftsdy sxbx1kd kkaqx0 x4fiey llx15gg pssga ppps0

95、式z-11

96、yx0qgt ftsdy six1kd kkaqx0 x4fiey llegg pssga ppps0

97、式z-12

98、yx0qgt xatsdy six1kd kkaqx0 x4fiey llx15gg pssga ppps0

99、式z-13

100、所述化合物(多肽)具有以下修饰：

101、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24或25，j独立选自2，3，4，5或7，

102、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

103、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；

104、x3选自：

105、

106、r1和r2独立选自

107、m选自1、2或3；

108、p选自1或2；

109、n选自8、9或10；其他变量如本发明所定义。

110、在本发明的一些方案中，上述多肽序列中s0为即：c末端氨基酸被酰胺化为伯酰胺，其他变量如本发明所定义。

111、在本发明的一些方案中，多肽序列中第2位氨基酸x0为aib，其他变量如本发明所定义。

112、在本发明的一些方案中，多肽序列中第20位氨基酸x0为aib，其他变量如本发明所定义。

113、在本发明的一些方案中，多肽序列中第2和20位氨基酸x0同时为aib，其他变量如本发明所定义。

114、在本发明的一些方案中，所述i为12，j为4，i j为16，其他变量如本发明所定义。

115、在本发明的一些方案中，所述i为14，j为3，i j为17，其他变量如本发明所定义。

116、在本发明的一些方案中，所述i为16，j为3，i j为19，其他变量如本发明所定义。

117、在本发明的一些方案中，所述i为17，j为4，i j为21，其他变量如本发明所定义。

118、在本发明的一些方案中，所述i为17，j为7，i j为24，其他变量如本发明所定义。

119、在本发明的一些方案中，所述i为19，j为5，i j为24，其他变量如本发明所定义。

120、在本发明的一些方案中，所述i为21，j为7，i j为28，其他变量如本发明所定义。

121、在本发明的一些方案中，所述i为24，j为4，i j为28，其他变量如本发明所定义。

122、在本发明的一些方案中，所述i为25，j为3，i j为28，其他变量如本发明所定义。

123、在本发明的一些方案中，多肽序列中第1位氨基酸x5为y，其他变量如本发明所定义。

124、在本发明的一些方案中，多肽序列中第1位氨基酸x5为h，其他变量如本发明所定义。

125、在本发明的一些方案中，多肽序列中第3位氨基酸x6为q，其他变量如本发明所定义。

126、在本发明的一些方案中，多肽序列中第3位氨基酸x6为h，其他变量如本发明所定义。

127、在本发明的一些方案中，多肽序列中第6位氨基酸xa为f，其他变量如本发明所定义。

128、在本发明的一些方案中，多肽序列中第6位氨基酸xa为α-mef，其他变量如本发明所定义。

129、在本发明的一些方案中，多肽序列中第12位氨基酸xb为i，其他变量如本发明所定义。

130、在本发明的一些方案中，多肽序列中第12位氨基酸xb为k，其他变量如本发明所定义。

131、在本发明的一些方案中，多肽序列中第13位氨基酸x1为α-mel，其他变量如本发明所定义。

132、在本发明的一些方案中，多肽序列中第13位氨基酸x1为y，其他变量如本发明所定义。

133、在本发明的一些方案中，多肽序列中第13位氨基酸x1为aib，其他变量如本发明所定义。

134、在本发明的一些方案中，多肽序列中第14位氨基酸x7为l，其他变量如本发明所定义。

135、在本发明的一些方案中，多肽序列中第14位氨基酸x7为k，其他变量如本发明所定义。

136、在本发明的一些方案中，多肽序列中第15位氨基酸x8为d，其他变量如本发明所定义。

137、在本发明的一些方案中，多肽序列中第15位氨基酸x8为e，其他变量如本发明所定义。

138、在本发明的一些方案中，多肽序列中第17位氨基酸x9为k，其他变量如本发明所定义。

139、在本发明的一些方案中，多肽序列中第17位氨基酸x9为q，其他变量如本发明所定义。

140、在本发明的一些方案中，多肽序列中第17位氨基酸x9为e，其他变量如本发明所定义。

141、在本发明的一些方案中，多肽序列中第18位氨基酸x10为a，其他变量如本发明所定义。

142、在本发明的一些方案中，多肽序列中第18位氨基酸x10为y，其他变量如本发明所定义。

143、在本发明的一些方案中，多肽序列中第19位氨基酸x11为q，其他变量如本发明所定义。

144、在本发明的一些方案中，多肽序列中第19位氨基酸x11为a，其他变量如本发明所定义。

145、在本发明的一些方案中，多肽序列中第19位氨基酸x11为k，其他变量如本发明所定义。

146、在本发明的一些方案中，多肽序列中第21位氨基酸x4为k，其他变量如本发明所定义。

147、在本发明的一些方案中，多肽序列中第21位氨基酸x4为a，其他变量如本发明所定义。

148、在本发明的一些方案中，多肽序列中第21位氨基酸x4为e，其他变量如本发明所定义。

149、在本发明的一些方案中，多肽序列中第21位氨基酸x4为a-mek，其他变量如本发明所定义。

150、在本发明的一些方案中，多肽序列中第21位氨基酸x4为d-k，其他变量如本发明所定义。

151、在本发明的一些方案中，多肽序列中第21位氨基酸x4为l-orn，其他变量如本发明所定义。

152、在本发明的一些方案中，多肽序列中第21位氨基酸x4为l，其他变量如本发明所定义。

153、在本发明的一些方案中，多肽序列中第23位氨基酸x12为i，其他变量如本发明所定义。

154、在本发明的一些方案中，多肽序列中第23位氨基酸x12为v，其他变量如本发明所定义。

155、在本发明的一些方案中，多肽序列中第24位氨基酸x13为e，其他变量如本发明所定义。

156、在本发明的一些方案中，多肽序列中第24位氨基酸x13为k，其他变量如本发明所定义。

157、在本发明的一些方案中，多肽序列中第24位氨基酸x13为q，其他变量如本发明所定义。

158、在本发明的一些方案中，多肽序列中第25位氨基酸x14为y，其他变量如本发明所定义。

159、在本发明的一些方案中，多肽序列中第25位氨基酸x14为w，其他变量如本发明所定义。

160、在本发明的一些方案中，多肽序列中第25位氨基酸x14为k，其他变量如本发明所定义。

161、在本发明的一些方案中，多肽序列中第25位氨基酸x14为e，其他变量如本发明所定义。

162、在本发明的一些方案中，多肽序列中第25位氨基酸x14为f，其他变量如本发明所定义。

163、在本发明的一些方案中，多肽序列中第26位氨基酸xc为l，其他变量如本发明所定义。

164、在本发明的一些方案中，多肽序列中第26位氨基酸xc为f，其他变量如本发明所定义。

165、在本发明的一些方案中，多肽序列中第27位氨基酸xd为l，其他变量如本发明所定义。

166、在本发明的一些方案中，多肽序列中第27位氨基酸xd为i，其他变量如本发明所定义。

167、在本发明的一些方案中，多肽序列中第28位氨基酸x15为e，其他变量如本发明所定义。

168、在本发明的一些方案中，多肽序列中第28位氨基酸x15为k，其他变量如本发明所定义。

169、在本发明一些方案中，上述x3选自：

170、其他变量如本发明所定义。

171、在本发明的一些方案中，上述x3结构中m选自1或2，其他变量如本发明所定义。

172、在本发明的一些方案中，上述x3结构中p选自1，其他变量如本发明所定义。

173、在本发明的一些方案中，上述x3结构中n选自9，其他变量如本发明所定义。

174、在本发明一些方案中，上述x3选自：

175、他变量如本发明所定义。

176、在本发明一些方案中，上述x3选自：

177、其他变量如本发明所定义。

178、在本发明的一些方案中，上述结构单元为：

179、其他变量如本发明所定义。

180、在本发明的一些方案中，上述结构单元为：

181、其他变量如本发明所定义。

182、本发明提供式i所示的带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐：

183、式i：x5x0x6gt ftsdy six1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 llx15gg pssga ppps0

184、其中：

185、x0独立选自为或aib或丙氨酸(ala，a)，所述aib的结构为

186、x1独立选自为α甲基取代亮氨酸(α-meleu,α-mel)或络氨酸(tyr，y)，所述α-mel其结构为

187、x4选自α甲基取代赖氨酸(α-melys,α-mek)，其结构为或d-赖氨酸(d-k)，其结构为或l-鸟氨酸(l-ornithine，l-orn)，其结构为或丙氨酸(ala，a)、赖氨酸(lys，k)或谷氨酸(glu，e)；

188、x5选自为络氨酸(tyr，y)或组氨酸(his，h)；

189、x6选自为谷氨酰胺(gln，q)或组氨酸(his，h)；

190、x7选自为亮氨酸(leu，l)或赖氨酸(lys，k)；

191、x8选自为天冬氨酸(asp，d)或谷氨酸(glu，e)；

192、x9选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或谷氨酸(glu，e)；

193、x10选自为丙氨酸(ala，a)或络氨酸(tyr，y)；

194、x11选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或丙氨酸(ala，a)；

195、x12选自为缬氨酸(val，v)或异亮氨酸(ile，i)；

196、x13选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或谷氨酸(glu，e)；

197、x14选自为赖氨酸(lys，k)、色氨酸(trp，w)、络氨酸(tyr，y)、谷氨酸(glu，e)或苯丙氨酸(phe，f)；

198、x15选自为赖氨酸(lys，k)或谷氨酸(glu，e)；

199、s0选自(即：c末端氨基酸任选被酰胺化为c末端伯酰胺)；

200、且所述化合物具有以下修饰：

201、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24或25，j独立选自2，3，4，5或7，

202、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

203、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；

204、x3选自：

205、

206、r1和r2独立选自

207、m选自1、2或3；p选自1或2；n选自8、9或10。

208、在本发明一些方案中，上述x3选自其他变量如本发明所定义。

209、在本发明一些方案中，上述x3选自其他变量如本发明所定义。

210、在本发明一些方案中，上述x3选自其他变量如本发明所定义。

211、在本发明的一些方案中，上述结构单元为其他变量如本发明所定义。

212、在本发明的一些方案中，上述结构单元为其他变量如本发明所定义。

213、本发明提供式i所示的带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐：

214、式i：x5x0x6gt ftsdy six1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 llx15gg pssga ppps0

215、其中：

216、x0可独立选自为或aib或丙氨酸(ala，a)，所述aib的结构为

217、x1可独立选自为α甲基取代亮氨酸(α-meleu,α-mel)或络氨酸(tyr，y)，所述α-mel其结构为

218、x4选自α甲基取代赖氨酸(α-melys,α-mek)，其结构为或d-赖氨酸(d-k)，其结构为或l-鸟氨酸(l-ornithine，l-orn)，其结构为或丙氨酸(ala，a)、赖氨酸(lys，k)或谷氨酸(glu，e)；

219、x5选自为络氨酸(tyr，y)或组氨酸(his，h)；

220、x6选自为谷氨酰胺(gln，q)或组氨酸(his，h)；

221、x7选自为亮氨酸(leu，l)或赖氨酸(lys，k)；

222、x8选自为天冬氨酸(asp，d)或谷氨酸(glu，e)；

223、x9选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或谷氨酸(glu，e)；

224、x10选自为丙氨酸(ala，a)或络氨酸(tyr，y)；

225、x11选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或丙氨酸(ala，a)；

226、x12选自为缬氨酸(val，v)或异亮氨酸(ile，i)；

227、x13选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或谷氨酸(glu，e)；

228、x14选自为赖氨酸(lys，k)、色氨酸(trp，w)、络氨酸(tyr，y)、谷氨酸(glu，e)或苯丙氨酸(phe，f)；

229、x15选自为赖氨酸(lys，k)或谷氨酸(glu，e)；

230、s0选自(即：c末端氨基酸任选被酰胺化为c末端伯酰胺)；

231、且所述化合物具有以下修饰：

232、1)序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24或25，j独立选自2，3，4，5或7，

233、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

234、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；x3选自：

235、m选自1、2或3；p选自1或2；n选自8、9或10。

236、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其肽链序列中的上标编号相同的氨基酸可以通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰基团(钉合体)，即序列中i位置和i j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自10-28中任意的整数，例如10，12，14，16，17，19，21，24或25，j独立选自1-8中任意的整数，例如1，2，3，4，5，7或8。所述“订书钉”结构的个数为1-2个。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的25位，第二氨基酸在肽的28位。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的24位，第二氨基酸在肽的28位。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的17位，第二氨基酸在肽的21位。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的16位，第二氨基酸在肽的19位。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的17位，第二氨基酸在肽的24位。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的19位，第二氨基酸在肽的24位。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的21位，第二氨基酸在肽的28位。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的19位，第二氨基酸在肽的24位。

237、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其肽链序列可具有至多0、1、2、3或4个氨基酸插入、缺失、修饰或替换。例如，12位上的异亮氨酸(i)可以替换为赖氨酸(k)；26或27位上的亮氨酸(l)可以替换成异亮氨酸(i)或苯丙氨酸(f)；13位上的x1可以替换为x0；20位上的x0可以替换为天然氨基酸丙氨酸(a)等。

238、本发明提供了一系列多肽的序列如下所示：

239、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1k ll1egg pssga ppps0

240、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afi1kw ll1kgg pssga ppps0

241、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfiey llegg pssga ppps0

242、hx0hgt ftsdy siyle kkyax0 efv1kw ll1kgg pssga ppps0

243、hx0hgt ftsdy siyle k1kyax0 1kfvqw llegg pssga ppps0

244、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afiq1k ll1kgg pssga ppps0

245、yx0qgt ftsdy six1ld 1kqa1qx0 afie2k ll2kgg pssga ppps0

246、yx0qgt ftsdy six1ld keaqx0afie1k ll1kgg pssga ppps0

247、hx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps0

248、yx0qgt ftsdy six1ld kkyqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps0

249、yx0qgt ftsdy six1le kkaqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps0

250、hx0hgt ftsdy siyle kkyax0 efvq1e ll1kgg pssga ppps0

251、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1e ll1kgg pssga ppps0

252、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afi1ew ll1kgg pssga ppps0

253、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief llegg pssga ppps0

254、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1efiey llegg pssga ppps0

255、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 afi1ky llegg pssga p pps0

256、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfiey llegg pssga p pps0

257、yx0qgt ftsdy six1ld kka1kx0 afi1ky llegg pssga ppps0

258、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfiey ll1kgg pssga ppps0

259、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqa 1x4fiey llegg pssga ppps0

260、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1x4fiey llegg pssga ppps0

261、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1x4fiey llegg pssga ppps0

262、yx0qgt ftsdy six11kd k1kaqx0 afiey llegg pssga ppps0

263、序列中的上标(左上标)指代修饰的氨基酸单元结构，上标编号相同的氨基酸指代通过修饰基团连接形成类似“订书钉”结构的修饰基团(钉合体)，如上述序列中1k和1e表示修饰的赖氨酸及谷氨酸，且二者通过修饰基团相连(k-e修饰)；又如上述序列中1k和1k表示修饰的赖氨酸，且二者通过修饰基团相连(k-k修饰)；又如上述序列中1k和1x4表示修饰的赖氨酸和x4，且二者通过修饰基团相连(k-x4修饰)；其中x0，x1，x4和s0以及修饰方式如本发明所定义。

264、本发明提供了一系列多肽的序列如下所示：

265、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief llegg pssga ppps0

266、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief liegg pssga ppps0

267、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfvef liegg pssga ppps0

268、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1k fi1kgg pssga ppps0

269、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfief ll1kgg pssga ppps0

270、yx0qgt ftsdy six0ld k1kaqx0 1kfief llegg pssga ppps0

271、yx0qgt ftsdy s1kx1ld 1kkaqx0 afief llegg pssga ppps0

272、其中x0，x1和s0以及修饰方式如前述定义。

273、本发明提供了一系列多肽的序列如下所示：

274、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief llegg pssga ppps-nh2

275、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief liegg pssga ppp-nh2

276、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfvef liegg pssga ppp-nh2

277、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1k fi1kgg pssga ppp-nh2

278、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfief ll1kgg pssga ppp-nh2

279、yx0qgt ftsdy six0ld k1kaqx0 1kfief llegg pssga ppp-nh2

280、yx0qgt ftsdy s1kx1ld 1kkaqx0 afief llegg pssga ppp-nh2

281、其中，s0为(即：c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺)，x0，x1和s0以及修饰方式如前述定义。

282、本发明提供了一系列多肽的序列如下所示，其中部分x0为aib：

283、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfief llegg pssga ppps-nh2

284、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfief liegg pssga ppp-nh2

285、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfvef liegg pssga ppp-nh2

286、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib afie1k fi1kgg pssga ppp-nh2

287、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib 1kfief ll1kgg pssga ppp-nh2

288、yx0qgt ftsdy siaibld k1kaqaib 1kfief llegg pssga ppp-nh2

289、yx0qgt ftsdy s1kx1ld 1kkaqaib afief llegg pssga ppp-nh2

290、其它变量如前述定义。

291、本发明提供了一系列多肽的序列如下所示，其中x0全部为aib，x1为α-mel：

292、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfief llegg pssga ppps-nh2

293、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfief liegg pssga ppp-nh2

294、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfvef liegg pssga ppp-nh2

295、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib afie1k fi1kgg pssga ppp-nh2

296、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib 1kfief ll1kgg pssga ppp-nh2

297、yaibqgt ftsdy siaibld k1kaqaib 1kfief llegg pssga ppp-nh2

298、yaibqgt ftsdy s1kx1ld 1kkaqaib afief llegg pssga ppp-nh2

299、其它变量如前述定义。

300、本发明提供了一系列多肽的序列如下所示：

301、yx0qgt ftsdy six11kd k1kaqx0 afiey llegg pssga ppps-nh2

302、其中，

303、s0为(即：c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺)；

304、x0独立选自为或aib，所述aib的结构为

305、x1为α甲基取代亮氨酸(α-meleu,α-mel)，其结构为

306、序列中的上标指代修饰的氨基酸单元结构，上标编号相同的氨基酸指代通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰基团，如上述序列中1k和1k表示修饰的赖氨酸，且二者通过修饰基团相连(k-k修饰)；

307、所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

308、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；x3选自

309、m选自1、2或3；p选自1或2；n选自8、9或10。

310、本发明提供了一系列多肽的序列如下所示：

311、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1k ll1egg pssga ppps-nh2

312、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afi1kw ll1kgg pssga ppps-nh2

313、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfiey llegg pssga ppps-nh2

314、hx0hgt ftsdy siyle kkyax0 efv1kw ll1kgg pssga ppps-nh2

315、hx0hgt ftsdy siyle k1kyax0 1kfvqw llegg pssga ppps-nh2

316、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afiq1k ll1kgg pssga ppps-nh2

317、yx0qgt ftsdy six1ld 1kqa1qx0 afie2k ll2kgg pssga ppps-nh2

318、yx0qgt ftsdy six1ld keaqx0afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

319、hx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

320、yx0qgt ftsdy six1ld kkyqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

321、yx0qgt ftsdy six1le kkaqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

322、hx0hgt ftsdy siyle kkyax0 efvq1e ll1kgg pssga ppps-nh2

323、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1e ll1kgg pssga ppps-nh2

324、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afi1ew ll1kgg pssga ppps-nh2

325、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief llegg pssga ppps-nh2

326、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1efiey llegg pssga ppps-nh2

327、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 afi1ky llegg pssga ppps-nh2

328、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfiey llegg pssga ppps-nh2

329、yx0qgt ftsdy six1ld kka1kx0 afi1ky llegg pssga ppps-nh2

330、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfiey ll1kgg pssga ppps-nh2

331、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqa 1x4fiey llegg pssga ppps-nh2

332、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1x4fiey llegg pssga ppps-nh2

333、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1x4fiey llegg pssga ppps-nh2

334、其中，

335、s0为(即：c末端氨基酸被酰胺化为c末端伯酰胺)；

336、x0独立选自为或aib，所述aib的结构为

337、x1为α甲基取代亮氨酸(α-meleu,α-mel)，其结构为

338、x4可独立选自α甲基取代赖氨酸(α-melys,α-mek)，其结构为或d-赖氨酸(d-k)，其结构为或l-鸟氨酸(l-ornithine，l-orn)，其结构为

339、序列中的上标指代修饰的氨基酸单元结构，上标编号相同的氨基酸指代通过修饰基团连接形成类似“订书钉”结构的修饰基团，如上述序列中1k和1e表示修饰的赖氨酸及谷氨酸，且二者通过修饰基团相连(k-e修饰)；又如上述序列中1k和1k表示修饰的赖氨酸，且二者通过修饰基团相连(k-k修饰)；又如上述序列中1k和1x4表示修饰的赖氨酸和x4，且二者通过修饰基团相连(k-x4修饰)；

340、所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

341、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；x3选自

342、m选自1、2或3；p选自1或2；n选自8、9或10。

343、本发明还提供系列多肽的序列如下所示：

344、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1k ll1egg pssga ppps-nh2

345、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afi1kw ll1kgg pssga ppps-nh2

346、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfiey llegg pssga ppps-nh2

347、hx0hgt ftsdy siyle kkyax0 efv1kw ll1kgg pssga ppps-nh2

348、hx0hgt ftsdy siyle k1kyax0 1kfvqw llegg pssga ppps-nh2

349、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afiq1k ll1kgg pssga ppps-nh2

350、yx0qgt ftsdy six1ld 1kqa1qx0 afie2k ll2kgg pssga ppps-nh2

351、yx0qgt ftsdy six1ld keaqx0afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

352、hx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

353、yx0qgt ftsdy six1ld kkyqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

354、yx0qgt ftsdy six1le kkaqx0 afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

355、hx0hgt ftsdy siyle kkyax0 efvq1e ll1kgg pssga ppps-nh2

356、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afie1e ll1kgg pssga ppps-nh2

357、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 afi1ew ll1kgg pssga ppps-nh2

358、其中，

359、x0独立选自为或aib，所述aib的结构为

360、x1为α甲基取代亮氨酸(α-meleu,α-mel)，其结构为

361、序列中的上标指代修饰的氨基酸单元结构，上标编号相同的氨基酸指代通过修饰基团连接形成类似“订书钉”结构的修饰基团，如上述序列中1k和1e表示修饰的赖氨酸及谷氨酸，且二者通过修饰基团相连(k-e修饰)；又如上述序列中1k和1k表示修饰的赖氨酸，且二者通过修饰基团相连(k-k修饰)。

362、所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

363、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；x3选自

364、m选自1、2或3；p选自1或2；n选自8、9或10。

365、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其肽链序列如下所示：

366、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib afie1k ll1egg pssga ppps-nh2

367、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib afi1kw ll1kgg pssga ppps-nh2

368、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfiey llegg pssga ppps-nh2

369、hx0hgt ftsdy siyle kkyaaib efv1kw ll1kgg pssga ppps-nh2

370、hx0hgt ftsdy siyle k1kyaaib 1kfvqw llegg pssga ppps-nh2

371、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib afiq1k ll1kgg pssga ppps-nh2

372、yx0qgt ftsdy six1ld 1kqa1qaib afie2k ll2kgg pssga ppps-nh2

373、yx0qgt ftsdy six1ld keaqaib afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

374、hx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

375、yx0qgt ftsdy six1ld kkyqaib afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

376、yx0qgt ftsdy six1le kkaqaib afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2

377、hx0hgt ftsdy siyle kkyaaib efvq1e ll1kgg pssga ppps-nh2

378、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib afie1e ll1kgg pssga ppps-nh2

379、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib afi1ew ll1kgg pssga ppps-nh2

380、其他变量如本发明所定义。

381、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其肽链序列如下所示：

382、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfief llegg pssga ppps-nh2

383、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1efiey llegg pssga ppps-nh2

384、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib afi1ky llegg pssga ppps-nh2

385、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfiey llegg pssga ppps-nh2

386、yx0qgt ftsdy six1ld kka1kaib afi1ky llegg pssga ppps-nh2

387、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqaib 1kfiey ll1kgg pssga ppps-nh2

388、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqa 1x4fiey llegg pssga ppps-nh2

389、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1x4fiey llegg pssga ppps-nh2

390、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1x4fiey llegg pssga ppps-nh2

391、其他变量如本发明所定义。

392、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其肽链序列如下所示：

393、yx0qgt ftsdy six11kd k1kaqaib afiey llegg pssga ppps-nh2

394、其他变量如本发明所定义。

395、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其肽链序列如下任一所示：

396、yx0qgt ftsdy six11kd k1kaqaib efiey llegg pssga ppps-nh2

397、yx0qgt ftsdy six11kd k1kaqaib afiey llkgg pssga ppps-nh2

398、其他变量如本发明所定义。

399、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其x0全部为aib，x1为α-mel，即其肽链序列如下任一所示：

400、yaibqgt ftsdy six11kd k1kaqaib efiey llegg pssga ppps-nh2

401、yaibqgt ftsdy six1 1kd k1kaqaib afiey llkgg pssga ppps-nh2

402、其他变量如本发明所定义。

403、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其x0全部为aib，x1为α-mel，即：其肽链序列如下所示：

404、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib afie1k ll1egg pssga ppps-nh2(seq id no：3)

405、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib afi1kw ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：2)

406、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfiey llegg pssga ppps-nh2(seq id no：1)

407、haibhgt ftsdy siyle kkyaaib efv1kw ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：4)

408、haibhgt ftsdy siyle k1kyaaib 1kfvqw llegg pssga ppps-nh2(seq id no：5)

409、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib afiq1k ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：6)

410、yaibqgt ftsdy six1ld 1kqa1qaib afie2k ll2kgg pssga ppps-nh2(seq id no：7)

411、yaibqgt ftsdy six1ld keaqaib afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：8)

412、haibqgt ftsdy six1ld kkaqaib afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：9)

413、yaibqgt ftsdy six1ld kkyqaib afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：10)

414、yaibqgt ftsdy six1le kkaqaib afie1k ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：11)

415、haibhgt ftsdy siyle kkyaaib efvq1e ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：12)

416、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib afie1e ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：13)

417、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib afi1ew ll1kgg pssga ppps-nh2(seq id no：14)

418、其他变量如本发明所定义。

419、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其x0全部为aib，其肽链序列如下所示：

420、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfief llegg pssga ppps-nh2

421、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1efiey llegg pssga ppps-nh2

422、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib afi1ky llegg pssga ppps-nh2

423、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfiey llegg pssga ppps-nh2

424、yaibqgt ftsdy six1ld kka1kaib afi1ky llegg pssga ppps-nh2

425、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib 1kfiey ll1kgg pssga ppps-nh2

426、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqa 1x4kfiey llegg pssga ppps-nh2

427、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1x4fiey llegg pssga ppps-nh2

428、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1x4fiey llegg pssga ppps-nh2

429、其他变量如本发明所定义。

430、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，x1为α-mel，其肽链序列如下所示：

431、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfief llegg pssga ppps-nh2

432、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1efiey llegg pssga ppps-nh2

433、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib afi1ky llegg pssga ppps-nh2

434、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfiey llegg pssga ppps-nh2

435、yaibqgt ftsdy six1ld kka1kaib afi1ky llegg pssga ppps-nh2

436、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib 1kfiey ll1kgg pssga ppps-nh2

437、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqa 1α-mekfiey llegg pssga ppps-nh2

438、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1d-kfiey llegg pssga ppps-nh2

439、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1l-ornfiey llegg pssga ppps-nh2

440、其他变量如本发明所定义。

441、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽，其x0全部为aib，其肽链序列如下所示：

442、yaibqgt f tsdy six11kd k1kaqaib afiey llegg pssga ppps-nh2

443、其他变量如本发明所定义。

444、本发明还提供系列带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐：

445、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfvef ll1kgg pssga ppps0

446、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfvef li1kgg pssga ppps0

447、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief llkgg pssga ppps0

448、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfikf llegg pssga ppps0

449、yx0qgt ftsdy s1kx1ld 1kkaqx0 kfief llegg pssga ppps0

450、且所述化合物具有以下修饰：

451、所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；

452、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；

453、x3选自

454、m选自1、2或3；p选自1、2；n选自8、9或10，其他变量如本发明所定义。

455、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其肽链序列如下所示：

456、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfvef ll1kgg pssga ppps-nh2

457、yx0qgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfvef li1kgg pssga ppps-nh2

458、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief llkgg pssga ppps-nh2

459、yx0qgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfikf llegg pssga ppps-nh2

460、yx0qgt ftsdy s1kx1ld 1kkaqx0 kfief llegg pssga ppps-nh2

461、，其他变量如本发明所定义。

462、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其中部分x0为aib，即其肽链序列如下所示：

463、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfvef ll1kgg pssga ppps-nh2

464、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqx0 1kfvef li1kgg pssga ppps-nh2

465、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfief llkgg pssga ppps-nh2

466、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqx0 1kfikf llegg pssga ppps-nh2

467、yaibqgt ftsdy s1kx1ld 1kkaqx0 kfief llegg pssga ppps-nh2

468、其他变量如本发明所定义。

469、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其中x0全为aib，x1为α-mel，即其肽链序列如下所示：

470、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib 1kfvef ll1kgg pssga ppps-nh2

471、yaibqgt ftsdy six1ld kkaqaib 1kfvef li1kgg pssga ppps-nh2

472、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfief llkgg pssga ppps-nh2

473、yaibqgt ftsdy six1ld k1kaqaib 1kfikf llegg pssga ppps-nh2

474、yaibqgt ftsdy s1kx1ld 1kkaqaib kfief llegg pssga ppps-nh2

475、其他变量如本发明所定义。

476、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其肽链序列如下所示：

477、yx0qgt ftsdy six11kd k1kaqx0 afiqy llegg pssga ppps-nh2

478、，其他变量如本发明所定义。

479、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，x0部分为aib，其肽链序列如下所示：

480、yaibqgt ftsdy six11kd k1kaqx0 afiqy llegg pssga ppps-nh2

481、，其他变量如本发明所定义。

482、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，x0全部为aib，x1为α-mel，其肽链序列如下所示：

483、yaibqgt ftsdy six11kd k1kaqaib afiqy llegg pssga ppps-nh2

484、，其他变量如本发明所定义。

485、在本发明的一些方案中，上述m选自1或2，其他变量如本发明所定义。

486、在本发明的一些方案中，上述p选自1，其他变量如本发明所定义。

487、在本发明的一些方案中，上述n选自9，其他变量如本发明所定义。

488、在本发明的一些方案中，上述x3选自其他变量如本发明所定义。

489、在本发明的一些方案中，上述结构单元为

490、其他变量如本发明所定义。

491、在本发明的一些方案中，上述结构单元为其他变量如本发明所定义。

492、在本发明的一些方案中，上述结构单元为其他变量如本发明所定义。

493、在本发明的一些方案中，上述结构单元为其他变量如本发明所定义。

494、在本发明的一些方案中，上述结构单元为其他变量如本发明所定义。

495、在本发明的一些方案中，上述结构单元为其他变量如本发明所定义。

496、在本发明的一些方案中，上述结构单元其他变量如本发明所定义。

497、在本发明的一些方案中，上述结构单元为其他变量如本发明所定义。

498、在本发明的一些方案中，上述结构单元为

499、其他变量如本发明所定义。

500、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)为以下任一，其他变量如本发明所定义：

501、

502、

503、

504、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)为以下任一，其他变量如本发明所定义：

505、

506、

507、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)为以下任一，其他变量如本发明所定义：

508、

509、

510、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)为以下任一，其他变量如本发明所定义：

511、

512、

513、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)为以下任一，其他变量如本发明所定义：

514、

515、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)为以下任一，其他变量如本发明所定义：

516、

517、

518、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)如下所示，其他变量如本发明所定义：

519、

520、本发明的一些具体方案，带有修饰结构的多肽结构如下表1所示，所述aib的结构为所述α-mel为α甲基取代亮氨酸，其结构为所述α-mek为α甲基取代赖氨酸，其结构为其他变量如本发明所定义，例如序列中的上标指代修饰的氨基酸单元结构，上标编号相同的氨基酸指代通过修饰基团连接形成类似“订书钉”结构的修饰基团等。

521、表1带有修饰结构的多肽

522、

523、

524、

525、本发明的一些具体方案，带有修饰结构的多肽结构如下表2所示，所述aib的结构为所述α-mel为α甲基取代亮氨酸，其结构为所述α-mek为α甲基取代赖氨酸，其结构为所述d-k为d-赖氨酸，其结构为所述l-ornithine或l-orn为l-鸟氨酸，其结构为其他变量如本发明所定义，例如序列中的上标指代修饰的氨基酸单元结构，上标编号相同的氨基酸指代通过修饰基团连接形成类似“订书钉”(钉合体)结构的修饰基团等。

526、表2带有修饰结构的多肽

527、

528、

529、

530、本发明的一些具体方案，带有修饰结构的多肽结构如下表3所示，所述aib的结构为所述α-mel为α甲基取代亮氨酸，其结构为所述α-mek为α甲基取代赖氨酸，其结构为其他变量如本发明所定义，例如序列中的上标指代修饰的氨基酸单元结构，上标编号相同的氨基酸指代通过修饰基团连接形成类似“订书钉”结构的修饰基团等。

531、表3带有修饰结构的多肽

532、

533、

534、本发明的一些具体方案，x1为α-mel，带有修饰结构的多肽结构如下表4所示，所述aib的结构为所述α-mel为α甲基取代亮氨酸，其结构为其他变量如本发明所定义，例如序列中的上标指代修饰的氨基酸单元结构，上标编号相同的氨基酸指代通过修饰基团连接形成类似“订书钉”结构的修饰基团等。

535、表4带有修饰结构的多肽

536、

537、

538、

539、本发明的一些具体方案，x1为α-mel，带有修饰结构的多肽结构如下表5所示：

540、表5带有修饰结构的多肽

541、

542、

543、本发明的一些具体方案，x1为α-mel，带有修饰结构的多肽结构如下表6所示：

544、表6带有修饰结构的多肽

545、

546、

547、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)如下所示，其他变量如本发明所定义：

548、

549、本发明的一些具体方案，x1为α-mel，带有修饰结构的多肽结构如下表7所示：

550、表7带有修饰结构的多肽

551、

552、

553、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其肽链序列如下所示：

554、yx0qgt ftsdy six11kd k1kaqx0 kfiey llegg pssga ppps-nh2

555、yx0qgt ftsdy six11kd k1kaqx0 lfiey llegg pssga ppps-nh2

556、yx0qgt a-meftsdy six11kd k1kaqx0 afiey llegg pssga ppps-nh2

557、yx0qgt a-meftsdy six11kd k1kaqx0 afiey llkgg pssga ppps-nh2

558、，其他变量如本发明所定义。

559、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，x0部分为aib，其肽链序列如下所示：

560、yaibqgt ftsdy six11kd k1kaqx0 kfiey llegg pssga ppps-nh2

561、yaibqgt ftsdy six11kd k1kaqx0 lfiey llegg pssga ppps-nh2

562、yaibqgt a-meftsdy six11kd k1kaqx0 afiey llegg pssga ppps-nh2

563、yaibqgt a-meftsdy six11kd k1kaqx0 afiey llkgg pssga ppps-nh2

564、，其他变量如本发明所定义。

565、在本发明的一些方案中，所述带有修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，x0全部为aib，x1为α-mel，其肽链序列如下所示：

566、yaibqgt ftsdy six11kd k1kaqaib kfiey llegg pssga ppps-nh2

567、yaibqgt ftsdy six11kd k1kaqaib lfiey llegg pssga ppps-nh2

568、yaibqgt a-meftsdy six11kd k1kaqaib afiey llegg pssga ppps-nh2

569、yaibqgt a-meftsdy six11kd k1kaqaib afiey llkgg pssga ppps-nh2

570、，其他变量如本发明所定义。

571、在本发明的一些方案中，上述带有修饰结构的多肽中“订书钉”结构(钉合体)如下所示，其他变量如本发明所定义：

572、

573、本发明的一些具体方案，带有修饰结构的多肽化合物结构如下表8所示：

574、表8带有修饰结构的多肽

575、

576、

577、

578、本发明还提供了上述药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量根据上述的多肽化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

579、在本发明的一些方案中，上述多肽化合物或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在制备预防或治疗代谢性疾病及其相关疾病的药物上的应用。

580、在本发明的一些方案中，上述多肽化合物或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在制备预防或治疗糖尿病及其相关疾病的药物上的应用。

581、在本发明的一些方案中，上述多肽化合物或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在制备预防或治疗肥胖症及其相关疾病的药物上的应用。

582、在本发明的一些方案中，上述多肽化合物或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在制备预防或治疗nash(非酒精性脂肪肝炎)及其相关疾病的药物上的应用。

583、技术效果

584、本发明的多肽对glp-1r/gipr/gcgr具有很强的体外激动活性，本发明化合物具有优异的体外和体内药代动力学性质；本发明化合物具有明显减重、降糖和降血脂等效果。

585、定义和说明

586、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

587、本发明所述“多肽”、“肽”、“多肽化合物”，除非另有说明，本领域技术人员可以结合上下文理解为相同含义。

588、本发明所述“多肽序列”、“肽链”，除非另有说明，本领域技术人员可以结合上下文理解为相同含义。

589、本发明所述“订书钉”、“钉书钉”、“钉合体”、“订书钉”，除非另有说明，本领域技术人员可以结合上下文理解为相同含义。

590、除非另有说明，本发明中对化合物的实施例编号和所述化合物编号顺序保持一致，即所述“实施例1”与“化合物1”所指示化合物为同一结构化合物。

591、这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

592、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和双羟萘酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

593、本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

594、“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及起到与天然存在的氨基酸类似的作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及后来修饰的那些氨基酸，例如，羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(例如与氢、羧基基团、氨基基团和r基团结合的α碳)的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这样的类似物可以具有修饰的r基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指其结构不同于一般的氨基酸化学结构，但起到与天然存在的氨基酸相似的作用的化学化合物。

595、本文所述的天然氨基酸及其各种表达形式为本领域技术人员公知，其具体对应情况如下表：

596、

597、

598、某些其他非天然氨基酸，如2-氨基异丁酸(aib)等，对应方式如下表：

599、

600、

601、术语“治疗”包括抑制、减缓、停止或逆转现有症状或病患的进展或严重程度。

602、除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。

603、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和( )-对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

604、除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

605、除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

606、除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

607、除非另有说明，“( )”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

608、除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键

609、除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。

610、除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。

611、可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体以及d和l异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

612、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

613、当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团l为-m-w-，此时-m-w-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环a和环b构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环a和环b构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

614、除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在h原子时，则连接化学键时，该位点的h原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-och3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。

615、除非另有规定，术语“c1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-3烷基包括c1-2和c2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-3烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。

616、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶x射线衍射法(sxrd)，把培养出的单晶用bruker d8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为cukα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。

617、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

618、本发明所使用的物料和溶剂可经市售获得。

619、化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

620、在本发明中，本领域技术人员所熟知化合物基团或试剂可以使用缩略词表示，包括但不限于化合物基团：叔丁氧羰基(boc)、苄基(bn)、对甲苯磺酸基(tos)、苄氧羰基(cbz)、芴甲氧羰基(fmoc)、对甲苯磺酰基(ts)、烯丙氧羰基(alloc)等；包括但不限于常规试剂：二甲亚砜(dmso)、二氯甲烷(dcm)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、三氟乙酸(tfa)、n,n’-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-羟基苯并三唑(hobt)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、四三苯基膦钯(pd(pph3)4)；fmoc-aeea-oh：二十烷二酸单叔丁酯：n-boc-n’-fmoc-lys-oh：19-(bis(benzyloxy)phosphoryl)nonadecanoic acid：等等。